兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥

《中國(guó)醫(yī)刊》2016年 第51卷 第10期題目：兒童朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥發(fā)病機(jī)制和治療的研究進(jìn)展作者：羅丹青 師曉東（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院 血液科，北京 100020）摘要：朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥是一種臨床表現(xiàn)多樣、累及多個(gè)系統(tǒng)、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的罕見疾病，好發(fā)于兒童患者。本文從其免疫學(xué)、基因分子生物學(xué)、病毒學(xué)等機(jī)制闡述其最新研究進(jìn)展以及與機(jī)制相關(guān)的治療方案，以期為兒童朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥提供靶向治療及免疫學(xué)治療的新思路，提高兒童患者的治愈率和生活質(zhì)量。關(guān)鍵詞：朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥；兒童；發(fā)病機(jī)制；治療方案請(qǐng)點(diǎn)擊原文鏈接查看：https://m.doc88.com/p-9099613485147.html請(qǐng)關(guān)注師曉東醫(yī)生健康號(hào)，祝寶寶健康。

嗜酸性肉芽腫如何治療？朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞異常增生癥如何治療？朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞異常增生癥累及多器官系統(tǒng)，整體上治療根據(jù)是多器官受累，還是單器官受累，以及危險(xiǎn)器官是否累及，而有不同的治療原則。皮膚等結(jié)節(jié)，根據(jù)大小情況，有的需要全切，有的部分切除。然后外敷藥膏。骨受累，根據(jù)受累骨科病灶大小，骨骼是否在重要部位，譬如眼眶，而又不同的處理原則，有的可以外科切除，有的需要全身化療。單個(gè)淋巴結(jié)活檢，多個(gè)需要全身化療?；煼桨钢饕钳煼桨钢饕袊?guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的LCH-Ⅲ、日本LCH學(xué)組的JLSG-96/JLSG-02和歐洲的DAL-HX83/DAL-HX90。還要靶向治療，光動(dòng)力治療等。因?yàn)榭紤]到放療的副損傷，現(xiàn)在很少應(yīng)用放療。王曉強(qiáng)主任專家門診時(shí)間：周四上午，周四下午地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號(hào)新華醫(yī)院28號(hào)樓兒科綜合樓4層王曉強(qiáng)主任特需專家門診時(shí)間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號(hào)新華醫(yī)院28號(hào)樓兒科綜合樓5層

什么是嗜酸性肉芽腫？什么是朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞異常增生癥？朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cells histiocytosis, LCH)原來稱之為組織增生癥X，嗜酸性肉芽腫，1868年由保羅·朗格罕命名，1985年由國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)將該疾病正式統(tǒng)一命名為L(zhǎng)CH。LDH為罕見的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中CD1a +/CD207+樹突細(xì)胞異常增生、累及多器官系統(tǒng)并造成重要臟器損害為特點(diǎn)的疾病。LDH可發(fā)生于任何年齡，兒童多見。發(fā)病率為4.6/100萬。LCH病因未明，起初被認(rèn)為是一種炎性反應(yīng)疾病，后來,將其歸結(jié)為一種腫瘤性疾病。在2016年修訂的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，將LCH 定義為炎性髓系腫瘤。其特征在于克隆性病理組織細(xì)胞組成的肉芽腫病變，臨床表現(xiàn)多樣，包括孤立性皮膚和骨骼單系統(tǒng)病變以及風(fēng)險(xiǎn)性多系統(tǒng)病變。死亡率為10-20%。王曉強(qiáng)主任專家門診時(shí)間：周四上午，周四下午地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號(hào)新華醫(yī)院28號(hào)樓兒科綜合樓4層王曉強(qiáng)主任特需專家門診時(shí)間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號(hào)新華醫(yī)院28號(hào)樓兒科綜合樓5層

——一起了解：朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科吳珺2歲的樂樂平時(shí)身體一直很健康，但是最近他的右下巴長(zhǎng)了一個(gè)大包塊，媽媽很擔(dān)心地帶他來到北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科看病。接診樂樂的是有著三十多年臨床經(jīng)驗(yàn)的張樂萍主任。在給孩子做了初步的查體和抽血檢查后，張主任認(rèn)為孩子還需要進(jìn)一步完善全身多系統(tǒng)的檢查，對(duì)包塊還需要進(jìn)行外科手術(shù)活檢明確性質(zhì)，除了要考慮一些血液?。喝绨籽?、髓系肉瘤等，寶寶還有可能得的是一種罕見疾病：朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。張主任建議樂樂媽媽先帶孩子去小兒外科就診，通過手術(shù)活檢取出病變組織做病理檢查，可以盡早確診疾病。樂樂母子離開診室后，陪同張主任出診的研究生醫(yī)師小王，很疑惑地問：“張老師，剛才那個(gè)孩子您為什么考慮是朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histiocytosis，LCH，以下簡(jiǎn)稱LCH）呢？畢竟這種疾病在兒童中發(fā)病率每年只有百萬分之幾，太少見了?！睆堉魅螞]有直接回答，笑瞇瞇地反問小王：“你先和我說說，LCH是一種什么疾病吧？”在教學(xué)醫(yī)院，及時(shí)根據(jù)典型臨床案例進(jìn)行教學(xué)是每一個(gè)教授與生俱來的本領(lǐng)?！癓CH是一種以大量未成熟樹突狀細(xì)胞在各種組織中異常積累為特征的罕見疾病。這種疾病發(fā)病高峰年齡為1至4歲，臨床表現(xiàn)差異較大，輕者僅有單純的骨、皮膚受累，嚴(yán)重的可表現(xiàn)為致命性的全身多器官或多系統(tǒng)病變。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在超過半數(shù)以上的LCH患者中檢測(cè)出以BRAFV600E為主的致癌基因突變。根據(jù)病因和發(fā)病機(jī)制研究，目前專家們普遍認(rèn)為L(zhǎng)CH是一種由免疫相關(guān)或遺傳基因?qū)е碌难仔运柘的[瘤?！崩碚撝R(shí)頗扎實(shí)的小王，言簡(jiǎn)意賅的幾句話，不僅說出了疾病的本質(zhì)，還談到了疾病的研究進(jìn)展。張主任肯定地點(diǎn)了點(diǎn)頭，“骨骼是LCH最常被累及的器官，這其中又以頭顱骨被侵犯最多見。對(duì)于樂樂來說，他右下巴出現(xiàn)包塊，但查血常規(guī)是正常的，似乎與白血病等不是很吻合，再加上他的發(fā)病年齡偏小，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，感覺要考慮LCH。不過，確診任何一種疾病，絕不能靠臨床直覺，還要找到真正的確診依據(jù)，所以我建議他盡快去做包塊活檢。”主任一席話讓小王茅塞頓開，內(nèi)心里暗自佩服。樂樂媽媽經(jīng)過一周的焦灼等待，樂樂的包塊病理檢查回報(bào)的就是：朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。樂樂媽媽再次帶孩子來到張主任門診，張主任告訴樂樂媽媽，雖然疾病確診了，但是由于LCH是一種容易合并多系統(tǒng)的疾病，需要全面判斷病變的范圍。在她的精心安排下，樂樂做了一個(gè)全身PET-CT（中文表述：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像）掃描。PET-CT檢查目前屬于較高端的影像學(xué)檢查之一，一次顯像可獲得全身各方位的斷層圖像， 具有靈敏、準(zhǔn)確、特異及定位精確等特點(diǎn)，可一目了然的了解全身整體狀況，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病灶和診斷疾病的目的。經(jīng)過檢查顯示，樂樂的肝臟、脾臟都有腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)在樂樂的媽媽最迫切地想知道，這么一個(gè)病名長(zhǎng)長(zhǎng)的聽起來怪怪的一種疾病如何治療？它既然屬于腫瘤性疾病，究竟能不能治好呢？由于LCH復(fù)雜且多樣化的臨床表現(xiàn)，其治療方案必須根據(jù)患者發(fā)病部位和病變范圍進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。如果是單發(fā)的病灶，可以進(jìn)行手術(shù)切除。有些以皮膚受累為唯一表現(xiàn)的LH，可以外用藥物治療。但是對(duì)于像樂樂這樣有多系統(tǒng)受累的LCH的治療普遍以化學(xué)治療為主。長(zhǎng)春堿類與醋酸潑尼松聯(lián)合治療是目前國(guó)際上化學(xué)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，維持期加用口服巰嘌呤，總治療時(shí)間為12個(gè)月。在治療第6至12周的時(shí)間里醫(yī)生會(huì)根據(jù)孩子對(duì)治療的反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，以便調(diào)整后續(xù)治療方案。另外，近些年來，隨著致癌基因突變的發(fā)現(xiàn)，一些新型的靶向藥物已逐步應(yīng)用于臨床，更好地改善了LCH患者的生存情況。LCH雖然屬于炎性髓系腫瘤，但預(yù)后沒有想象的差，LCH的長(zhǎng)期生存率目前可以達(dá)到80%以上，但該病有一定的復(fù)發(fā)率，因此結(jié)束治療后也要加強(qiáng)隨訪，在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行全身及病變部位的相應(yīng)檢查，一直隨訪到治療結(jié)束后5年。樂樂在張主任的指導(dǎo)下進(jìn)行了系統(tǒng)化療，一年后他完全康復(fù)了，開開心心地去上幼兒園了。(2020-6-12發(fā)表在北京青年報(bào)電子版B版-享健康，作者：吳珺)

武漢市第六醫(yī)院藥劑科也可以做MTX血藥濃度檢測(cè)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）是一種罕見的異質(zhì)性組織細(xì)胞疾病，從新生兒到老年人各年齡段均可發(fā)生。LCH的特征在兒童中得到了很好的描述，但是，其在成人中定義仍不明確。成人LCH尚無標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法。2019年12月7-10日在美國(guó)奧蘭多召開的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，來自北京協(xié)和醫(yī)院的曹欣欣醫(yī)生口頭報(bào)告了其所在中心應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷治療成人朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的療效和安全性數(shù)據(jù)。研究背景當(dāng)前兒童LCH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是長(zhǎng)春花堿聯(lián)合潑尼松，但該方案從未在前瞻性研究中被證明對(duì)成人有效?？紤]到垂體受累的可能性相對(duì)較高，神經(jīng)退行性癥狀的發(fā)作較晚，患者可能從阿糖胞苷和甲氨蝶呤的聯(lián)合方案中獲益，因?yàn)檫@兩種藥物都可以跨過血腦屏障。研究方法2014年1月至2019年3月，該前瞻性單中心2期臨床試驗(yàn)（NCT02389400）納入了83例新診斷的多系統(tǒng)（MS）LCH或單系統(tǒng)多病灶（SS-m）LCH成人患者。35天為一個(gè)治療周期，患者接受甲氨蝶呤（第1天24小時(shí)輸注1g/m2）和阿糖胞苷（100mg/m2，24小時(shí)輸注5天）治療，共6個(gè)周期。主要終點(diǎn)是無事件生存期（EFS）。事件定義為化療效果不佳、化療后復(fù)發(fā)或因任何原因死亡。研究結(jié)果患者的中位年齡為33歲（范圍18-65歲）。49例患者為男性（59.0％）。SS-mLCH6例（7.2％），MSLCH77例（92.8％）。整個(gè)隊(duì)列中最常受累器官是骨骼（78.3％），其次是肺（67.5％）、垂體（62.7％）和淋巴結(jié)（38.6％）。肝受累23例（27.7％），脾受累11例（13.3％），無血液學(xué)受累病例。所有患者均接受了至少一個(gè)療程的化療，中位療程數(shù)為6（1-6）。共有69例患者（83.1％）完成了該方案治療，14例患者（16.9％）退出研究（13例為患者決定，1例療效不佳）?？偩徑饴蕿?7.9％，其中43例（51.8％）為非活動(dòng)性疾病，30例（36.1％）為活動(dòng)性疾?。ˋD）/更好。在中位隨訪23個(gè)月（范圍7-79個(gè)月）后，1例患者死于疾病進(jìn)展，25例患者疾病復(fù)發(fā)。估計(jì)3年OS和EFS分別為97.7％和68.0％（如下圖）。通過單因素分析評(píng)估EFS的預(yù)后因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)肝臟，脾臟，肺和皮膚受累的患者EFS明顯較短。另外，通過多元Cox回歸模型評(píng)估EFS，肝臟受累時(shí)可預(yù)測(cè)EFS較差（P=0.012；HR0.339，95％CI0.146-0.784）。最常見的毒性是血液學(xué)不良事件。所有患者均經(jīng)歷了中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。35例（42.2％）患者出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，43例（51.8％）出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少。14例患者（16.9％）出現(xiàn)4級(jí)血小板減少，13例患者（15.7％）出現(xiàn)3級(jí)血小板減少。在任何一個(gè)周期中，沒有患者接受預(yù)防性抗菌治療。40例患者（48.2％）經(jīng)歷了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，其中38例（45.8％）為3級(jí)，2例（2.4％）為4級(jí)。最常見的非血液學(xué)毒性是胃腸道并發(fā)癥。2例患者出現(xiàn)3級(jí)惡心。2例患者發(fā)生3級(jí)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。無治療相關(guān)死亡。在最后一個(gè)療程MA治療后56個(gè)月，1例患者出現(xiàn)第二原發(fā)性惡性腫瘤（口腔鱗狀細(xì)胞癌）。82例幸存患者中有52例出現(xiàn)該疾病的后遺癥（不受治療影響）。48例出現(xiàn)尿崩癥，4例出現(xiàn)甲狀腺功能減退。結(jié)論甲氨蝶呤和阿糖胞苷對(duì)于新診斷的LCH成人患者是一種安全有效的方案?；€肝臟受累提示成人LCH預(yù)后較差。附件：兒童朗格罕斯組織細(xì)胞增生癥治療進(jìn)展

朗格漢斯細(xì)胞病亦稱朗格漢斯細(xì)胞肉芽腫，為原發(fā)于骨組織的非腫瘤性疾病。但由于其臨床表現(xiàn)及可致死性，常被作為類腫瘤病看待，病因至今仍不明。臨床表現(xiàn)：臨床上最常見的朗格漢斯細(xì)胞病是骨嗜酸性肉芽腫。本病多發(fā)生于嬰幼兒及青年人：勒-雪病多見于2歲以下；韓-薛-柯病多見于2-4歲；骨嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫則多見于兒童及青年人。1，勒-雪病病程進(jìn)展最快，早期均有發(fā)熱，晚期可持續(xù)呈波浪形，皮疹及皮下出血，肝、脾腫大，進(jìn)行性貧血，局部腫塊可呈急性炎癥樣變，預(yù)后極差，可在數(shù)月內(nèi)死亡。2，韓-薛-柯發(fā)病較緩，多因顱骨腫塊、牙松動(dòng)脫落而就診，可伴低熱、貧血、煩渴、多尿。預(yù)后較差，但比勒-雪病進(jìn)展慢。3，嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫發(fā)病最慢，主要侵犯骨骼，可為單發(fā)，亦可為多發(fā)，以顱骨、肋骨多見，下頜骨以為好發(fā)部位，10%-20%的病例可以受侵犯。局部可有腫脹及疼痛，血常規(guī)可有嗜酸粒細(xì)胞增多。X線攝片顯示局限性骨質(zhì)破壞，呈圓形或卵圓形，邊緣清楚，無死骨形成。骨嗜酸性肉芽腫病例可出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，但從不侵犯內(nèi)臟。4，按傳統(tǒng)的分類，朗格漢斯細(xì)胞病分為3型。（1）急性播散型：亦稱勒-雪病。為全身播散型，主要侵犯皮膚、內(nèi)臟和骨髓。（2）慢性播散型：亦稱韓-薛-柯病。亦可侵及骨、皮膚及內(nèi)臟，但病程較緩慢。（3）局限型：亦稱骨嗜酸性肉芽腫。主要侵犯骨骼，不侵犯內(nèi)臟。診斷要點(diǎn)：根據(jù)發(fā)病年齡、臨床癥狀大多可以鑒別朗格漢斯細(xì)胞病的3種類型，但最后確診仍須借助病理檢查。1，勒-雪病應(yīng)與來自淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)的惡性腫瘤，特別是惡性淋巴瘤相鑒別。后者很少早期侵犯內(nèi)臟，且發(fā)熱等癥狀亦相對(duì)較輕。此外勒-雪病的表現(xiàn)酷似急性感染，應(yīng)注意從血常規(guī)檢查、病灶檢查以及試用抗生素治療以資鑒別診斷。2，韓-薛-柯病及骨嗜酸性肉芽腫病例多無全身急性癥狀，常因腫塊及牙松動(dòng)而就診于口腔科，X線攝片檢查顱骨、頜骨有助于診斷。3，牙源性腫瘤：朗格漢斯細(xì)胞病的X線征象沒有特異性，多成囊性病變，邊緣不整，牙根可以吸收，?？烧`診為牙源性腫瘤。值得注意的是常侵犯牙槽突致牙松動(dòng)，X線攝片表現(xiàn)有時(shí)可被誤診為牙周炎或根尖周肉芽腫。骨嗜酸性肉芽腫病例的周圍血中不一定有嗜酸性粒細(xì)胞增加，即使增加也不會(huì)很高，這一點(diǎn)與嗜酸性增生性淋巴肉芽腫周圍血中嗜酸粒細(xì)胞增高明顯有所不同。治療措施：對(duì)骨嗜酸性肉芽腫應(yīng)以局部病灶手術(shù)刮治和輔以低劑量放療為主；對(duì)孤立的小型病損也可先試用放療。對(duì)多發(fā)性骨嗜酸性肉芽腫還可輔以化療，包括潑尼松治療。對(duì)韓-薛-柯及勒-雪病應(yīng)以綜合化療為主，必要時(shí)也可輔以局部放療，但療效較差，僅起緩解病情的作用。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院） 口腔科魏博醫(yī)師

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 北京呼吸疾病研究所 葉俏1. 什么是肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥?小張，男性，20歲，是一位大學(xué)生，喜歡體育運(yùn)動(dòng)。打籃球時(shí)突發(fā)呼吸困難、胸痛，立即到醫(yī)院的急診就診。醫(yī)生給小張拍胸片后發(fā)現(xiàn)左側(cè)自發(fā)性氣胸，壓縮60%，雙上肺還有多發(fā)囊狀影。胸外科醫(yī)生給小張做胸腔閉式引流術(shù)，并且吸氧治療，幾天后小張的氣胸消失，左側(cè)肺臟復(fù)張。氣胸是怎么發(fā)生的，是否會(huì)再發(fā)呢？在醫(yī)生的再三詢問下，小張承認(rèn)吸煙已經(jīng)5年，每天吸煙1包。醫(yī)生給小張拍了胸部高分辨率CT，發(fā)現(xiàn)雙上肺多發(fā)囊腔影。經(jīng)胸腔鏡肺活檢診斷為朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（PLCH）。運(yùn)動(dòng)時(shí)這些囊腔破裂導(dǎo)致氣胸的發(fā)生。肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥是一類較為少見的肺臟疾病，以朗格漢斯細(xì)胞增生浸潤(rùn)為特征，形成雙肺多發(fā)的細(xì)支氣管旁間質(zhì)結(jié)節(jié)和囊腔，通常在青年人發(fā)病，幾乎均為吸煙者，可以反復(fù)發(fā)生氣胸，大多表現(xiàn)為良性和遷延的病程。2. 哪些人易患肺朗漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥？ 肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥可以發(fā)生在任何年齡組，到醫(yī)院就診的患者多為20～40歲，男性多于女性。近年的報(bào)道男女發(fā)病比例均等，可能反映了女性吸煙者增加。絕大多數(shù)患者為吸煙者，特別是重度吸煙的人群，但吸煙史較短者也可以發(fā)病。終末期接受肺移植的患者，如果繼續(xù)吸煙，疾病可能再發(fā)。3. 肺朗漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥有哪些臨床表現(xiàn)？肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的臨床表現(xiàn)差異較大，部分患者沒有呼吸道癥狀，因而容易漏診，或在病情較重出現(xiàn)干咳和活動(dòng)后呼吸困難時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。如上述病例所述，約10%的患者由于胸膜下囊腔破裂導(dǎo)致自發(fā)性氣胸，可以是本病的首發(fā)癥狀，病程中也可以反復(fù)發(fā)作氣胸。少數(shù)患者伴有全身癥狀，如消瘦、乏力、發(fā)熱、盜汗和食欲減退，應(yīng)注意檢查是否合并腫瘤。肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥大多數(shù)是單系統(tǒng)受累，不足1/5的患者有其他器官受累的表現(xiàn)，如骨骼受累引起疼痛，髖關(guān)節(jié)受累時(shí)出現(xiàn)跛行，胸骨受累表現(xiàn)為胸骨痛；累及下丘腦引起尿崩癥，出現(xiàn)多尿、煩渴；皮膚受累引起皮疹；淺表淋巴結(jié)受累引起淋巴結(jié)腫大；甲狀腺受累引起甲狀腺腫大，功能異常；肝臟和脾臟受累引起腹部不適。 應(yīng)當(dāng)重視全身的檢查，尤其是重要臟器是否同時(shí)受累。4. 肺朗漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥如何診斷？中青年吸煙者，胸部高分辨率CT表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性結(jié)節(jié)和囊腔影，以上中肺野為著，結(jié)合支氣管肺泡灌洗液中CD1a陽(yáng)性的朗格漢斯細(xì)胞大于5%，可以臨床診斷為肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。對(duì)于臨床不能診斷的病例，通常需要外科胸腔鏡或開胸肺活檢，肺臟組織病理顯示典型的以細(xì)支氣管為中心的星狀間質(zhì)性結(jié)節(jié)和囊腔，肺朗格漢斯細(xì)胞CD1a和S-100染色陽(yáng)性，即可診斷。診斷本病的患者，還要注意檢查肺外器官受累情況，如髖骨、皮膚、垂體、淋巴結(jié)、甲狀腺、肝臟和脾臟等。5. 肺朗漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥如何治療？（1） 戒煙是首要的治療措施，多數(shù)患者在戒煙后6～24個(gè)月病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，影像學(xué)病變部分或完全消失。（2） 少數(shù)患者在戒煙后仍病情進(jìn)展，可以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。強(qiáng)的松的初始劑量為每天0.5 mg/kg～1 mg/kg，之后逐漸減量，連續(xù)服用6～12個(gè)月。細(xì)胞毒藥物如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等可以用于對(duì)激素沒有反應(yīng)的多器官受累患者。值得注意的是，這些藥物的療效不肯定，而且具有一定的副作用。（3） 隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，近年來有研究報(bào)道維羅非尼，一種BRAF絲氨酸-蘇氨酸激酶突變抑制劑，通常用于治療晚期黑色素瘤，它對(duì)于BRAF V600E基因突變陽(yáng)性，而且戒煙后病情仍然進(jìn)展的肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥患者，具有一定的臨床療效，有望成為該病的治療藥物。（4） 伴有呼吸衰竭或肺動(dòng)脈高壓者，可以考慮肺移植。

3歲的東東最近得了一種“怪病”，頭上長(zhǎng)了一個(gè)棗子大小的包，硬硬的，疼痛不明顯，剛開始比較小的時(shí)候家長(zhǎng)也沒在意，但隨著這個(gè)包越長(zhǎng)越大，家長(zhǎng)帶他到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做了檢查，結(jié)果提示骨質(zhì)缺損，并且還有肋骨、胸椎體等骨骼的病變，為了進(jìn)一步治療來到了鄭大三附院，經(jīng)過病理活檢，確診為“朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥”。同時(shí)來的還有一位8個(gè)月大的小朋友飛飛，反復(fù)的發(fā)熱、身上出皮疹，到我院血液科檢查發(fā)現(xiàn)貧血、肝脾、淋巴結(jié)腫大，通過進(jìn)一步檢查，也診斷為“朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥”。那么，這到底是一種什么病呢，為什么不同的臨床表現(xiàn)卻診斷為同一種??？朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhanscellhistiocytosis，LCH)是一組病因不明、臨床表現(xiàn)多樣、多發(fā)于小兒的疾病，男多于女，根據(jù)臨床主要表現(xiàn)分為三型：勒-雪病(Letterer-Siwedisease，LS)，韓-薛-柯病(Hand-Schuller-Christiandisease，HSC)及骨嗜酸細(xì)胞肉芽腫(eosinophilicgranulomaofbone，EGB)，但各型之間臨床表現(xiàn)又可相互重疊而出現(xiàn)中間型，其共同的組織學(xué)特點(diǎn)是朗格漢斯細(xì)胞增生、浸潤(rùn)，并伴有嗜酸性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等不同程度的增生，目前多認(rèn)為他們是一組與免疫功能異常有關(guān)的反應(yīng)性增殖性疾病。勒-雪病多在1歲以內(nèi)發(fā)病，病情重，病變廣泛，臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、呼吸道癥狀、貧血、中耳炎、腹瀉和營(yíng)養(yǎng)不良等，韓-薛-柯病多見于2-4歲，表現(xiàn)為骨質(zhì)缺損、突眼、尿崩等，骨嗜酸細(xì)胞肉芽腫各年齡組都可發(fā)病，尤多見于4-7歲，主要表現(xiàn)為單發(fā)病灶的骨骼破壞，任何骨骼均可受累，顱骨最常見，另外還有混合型和單一器官損害型。因此，凡有原因不明的發(fā)熱、皮疹、貧血、耳道流膿、反復(fù)肺部感染、肝脾淋巴結(jié)腫大、眼球凸出、尿崩、顱骨缺損、頭部腫物等均應(yīng)懷疑本病，診斷需臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理學(xué)三方面結(jié)合，病理檢查后做免疫組化是本病最可靠的診斷依據(jù)。由于本病變化多樣、輕重懸殊，治療方案應(yīng)視具體臨床情況而定。主要方法是化療，常用藥物有潑尼松、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、環(huán)磷酰胺等，其他還有免疫治療、放射治療等，局部EGB可以手術(shù)刮除。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥不是惡性腫瘤，通過治療，是可以得到緩解和控制的，其預(yù)后與發(fā)病年齡、受累器官多少、器官功能損害及初期治療反應(yīng)有關(guān)。鄭大三附院血液科在這方面有著豐厚的治療經(jīng)驗(yàn)，有著技術(shù)一流的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，通過我院血液科王西閣主任醫(yī)師和趙雪蓮副主任醫(yī)師、梁宇主治醫(yī)師等精心的治療，東東的病情漸穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)進(jìn)一步的發(fā)展，小飛飛的體溫也逐漸穩(wěn)定，皮疹消退，肝脾都縮小了，孩子們的臉上又露出了燦爛的笑容。本文系王西閣醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（m.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 近一個(gè)月，胳膊肘，手腕，小腿下方，手背和無名指，額頭部位，常見紅疙瘩，但是，幾天就消除了。近幾天發(fā)現(xiàn)，左胳膊肘腫大，睡眠很好，除了用力碰到此部位會(huì)哭鬧外，無任何反常現(xiàn)象，左手臂活動(dòng)自如。在山東省立醫(yī)院拍片檢查，就診為朗格罕細(xì)胞增生癥。這兩天皮疹都已消失，沒再起，沒有發(fā)熱癥狀。 出現(xiàn)紅疙瘩時(shí)，在皮膚表面涂了一些治療蚊叮蟲咬的外用藥，再無其他治療。 省立醫(yī)院醫(yī)生看片子情況說，細(xì)胞已停止生長(zhǎng)，正處于修復(fù)階段，暫時(shí)不需要手術(shù)治療，讓增強(qiáng)孩子免疫力。很想知道，此病例有自行修復(fù)的可能嗎？現(xiàn)在皮疹消失的癥狀，是否說明已經(jīng)停止細(xì)胞增，能自行修復(fù)。若自行修復(fù)后，而且免疫力增加了，會(huì)再?gòu)?fù)發(fā)嗎？如果繼續(xù)生長(zhǎng)，治愈的可能性大嗎？對(duì)生命有多大的威脅？北京兒童醫(yī)院血液科楊駿：要確診是郎格罕細(xì)胞增生癥,需要病理確診的,建議如果再出現(xiàn)皮疹表現(xiàn),可考慮作皮膚活檢,損傷性小,小于2歲患兒多有其他系統(tǒng)的損害,需要做B超看有無肝脾腫大，肺部有無損傷，注意有無耳部分泌物出現(xiàn)，注意有無頭部包塊，有無多飲多尿表現(xiàn)等。如果是LCH，在此小年齡組自愈可能性較小，繼續(xù)進(jìn)展可能性大，而且如果進(jìn)展到多臟器功能異常，預(yù)后會(huì)差很多，單系統(tǒng)損傷時(shí)治療時(shí)預(yù)后會(huì)相對(duì)較好，復(fù)發(fā)率少，注意密切監(jiān)測(cè)，如果一旦病理確診，建議盡早治療。北京兒童醫(yī)院血液科楊駿：LCH于我院就診流程:首先是到外科（骨科）約床做病理活檢，活檢完后，等待病理出來的期間可以先回家休養(yǎng)，養(yǎng)傷口，等到病理、電鏡結(jié)果都出來后，傷口恢復(fù)差不多了，到血三病房約床（之前不需要看血液科門診也不需要約床，沒有病理診斷是不接收的），會(huì)做全套的評(píng)估，那時(shí)候你就知道孩子到底屬于那種危險(xiǎn)組，有那些地方受損，單一骨破壞，一般情況允許的話，是要刮除的，骨頭多會(huì)自行修復(fù)，不需要找骨頭修復(fù)，相關(guān)細(xì)節(jié)及功能損傷情況具體要問骨科醫(yī)生。你最好先從網(wǎng)上或電話114預(yù)約骨科的號(hào)，先看骨科門診才能約骨科活檢床住院，北京兒童醫(yī)院的床從來就是比較緊張的，不是來就可能有的。骨科先做完病理后，一旦病理確診，就可以在血液科約床，如果是只有骨損害的那組，化療也比較簡(jiǎn)單。做完評(píng)估檢查后，無論哪種危險(xiǎn)組，一般每周要來醫(yī)院用一次藥，再口服些藥，幾個(gè)月后就可以間隔較長(zhǎng)時(shí)間返院用化療，定期評(píng)估，用藥療程一年左右可停藥，既然你在山東，要作好租房子的準(zhǔn)備，不知道孩子最終屬于那組，也不知道化療是否順利，最好準(zhǔn)備至少10萬左右的治療費(fèi)用。同時(shí)LCH最大的問題是比較容易復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)后繼續(xù)化療大部分依然有效，這點(diǎn)思想準(zhǔn)備你要有。

(langerhans cell histiocytosis, LCH)(一)LCH的定義兒童組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histiocytosis, LCH）系指單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和樹突狀細(xì)胞系統(tǒng)增生的一組疾病。兒童期各種組織細(xì)胞增生癥均以類似細(xì)胞呈局限或廣泛的反應(yīng)性或腫瘤性增生為特征。LCH病人增生的細(xì)胞為郎格罕細(xì)胞。1953年Lichtenstein首先建議將本癥命名為組織細(xì)胞增生癥X。1973年Zelof等報(bào)道，組織細(xì)胞增生癥X的損害是由郎格罕細(xì)胞異常增生和播散所致，故將其稱為郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。(二)臨床表現(xiàn)兒童各時(shí)期皆可患病，發(fā)病高峰為1～4歲。兒童發(fā)病率約每年1～2/20萬，男性略高。據(jù)病損范圍可將本病分為：(1)勒-雪病，發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、呼吸道癥狀、中耳炎、貧血、腹瀉等。(2)韓-薛-柯?。还琴|(zhì)缺損、突眼、尿崩、皮疹。(3)骨嗜酸性肉芽腫：主要是骨損害。以扁平骨為主，可伴有發(fā)熱、貧血等。(4)混合型：相當(dāng)于勒雪病和韓-薛-柯病的聯(lián)合表現(xiàn)。(5)單一器官損害型，只有單一器官受損，如肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚、等而不伴有其他器官的損害。1.骨骼病變：幾乎所有局限或廣泛型LCH病人均有骨損害，早期表現(xiàn)為痛性腫脹。顱骨最易受累，其次為上肢長(zhǎng)骨、扁平骨(肋骨、骨盆、脊椎)。X線攝片可清楚顯示單發(fā)或多發(fā)邊緣不規(guī)則的溶骨性缺損。1994年Kelly等［2］報(bào)道，鑒于郎格罕細(xì)胞表面載有CDla抗原，由靜脈給予用111銦標(biāo)記的抗CDla抗原的鼠單克隆抗體可行LCH免疫定位，并已證實(shí)抗CD1單克隆抗體 nAI/34能被送到LCH病人疾病的活動(dòng)部位，尤其骨病，此一進(jìn)展已引起關(guān)注。2.皮膚：LCH常以皮膚損害為首發(fā)或唯一癥狀，表現(xiàn)為鱗屑狀、紅斑樣、脂溢性棕紅色丘疹。3.淋巴結(jié)：以頸部淋巴結(jié)受累最為常見，可達(dá)巨塊程度。4.骨髓：正常骨髓組織可見其他樹突狀細(xì)胞，但無郎格罕細(xì)胞。LCH病人骨髓功能障礙可致全血細(xì)胞減少，伴肝脾明顯腫大，預(yù)后不良。5.肝臟和脾臟：LCH病人肝腫大可由LCH損害或肝門淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致阻塞性病變引起，肝腫大也可由枯否細(xì)胞肥大和增生(表明細(xì)胞免疫系統(tǒng)普遍激活)引起，而無直接LCH損害或阻塞性肝病。肝功不良表現(xiàn)為低蛋白血癥、腹水、高膽紅素血癥、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。病理檢查示輕度膽汁淤積至較嚴(yán)重肝門區(qū)組織細(xì)胞浸潤(rùn)伴肝細(xì)胞損害和膽管受累，最終可進(jìn)展為硬化性膽管炎、嚴(yán)重纖維化、膽汁性肝硬化和肝衰竭。組織細(xì)胞學(xué)檢查肝門浸潤(rùn)區(qū)可找到CDla+郎格罕細(xì)胞，此為L(zhǎng)CH的重要標(biāo)志，但Birbeck顆粒極少見。脾腫大可能是導(dǎo)致一種或多種血細(xì)胞減少的原因之一。6.肺臟：肺部LCH可發(fā)生于任何年齡，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸急促或困難、青紫、發(fā)熱和體重下降。胸部X線片示彌漫性小結(jié)樣病變。肺內(nèi)囊狀結(jié)構(gòu)不斷增加，形成“蜂窩狀肺”，晚期形成肺大泡，甚至自發(fā)性氣胸。終末期形成肺氣腫及肺間質(zhì)纖維化不斷擴(kuò)展。電鏡檢查氣管肺泡灌洗液可見郎格罕細(xì)胞。Auerswald等［4］報(bào)道所有經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的LCH病人，洗滌CD+1細(xì)胞均＞5%(正常應(yīng)＜1%)。7.胃腸道：胃腸受累表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉及蛋白丟失性腸病。腹部X線片可見小腸和大腸有交替性節(jié)段性擴(kuò)張和狹窄改變，但確診需經(jīng)內(nèi)窺鏡活檢。8.胸腺：胸部X線攝片可示胸腺明顯增大。9.內(nèi)分泌腺：DI是LCH最常見的內(nèi)分泌病。常見于顱骨受累病人，經(jīng)限水試驗(yàn)和尿精氨酸加壓素測(cè)定可確診。增強(qiáng)的磁共振成像(MRI)可顯示下丘腦—垂體柄區(qū)增厚(＞2.5 mm)，或T1加權(quán)像缺乏垂體后方“高信號(hào)”的征像。但I(xiàn)mura等報(bào)道未患LCH的特發(fā)性DI成人亦有相同表現(xiàn)。Maghnie等發(fā)現(xiàn)下丘腦垂體區(qū)供血異常，表現(xiàn)為垂體后葉加強(qiáng)＞20 s，垂體前葉加強(qiáng)＞30 s。發(fā)生生長(zhǎng)遲緩者＜1%，大多由垂體前葉受累、生長(zhǎng)激素缺乏、吸收障礙及皮質(zhì)類固醇治療等多種因素引起。但長(zhǎng)期隨訪病情緩解的患兒，多數(shù)身高與對(duì)照組無顯著差異。10.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：顱內(nèi)高壓或驚厥等急性表現(xiàn)罕見。但可在病后數(shù)年發(fā)生進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫、反射亢進(jìn)、輪替運(yùn)動(dòng)障礙、吞咽困難、視力模糊或顱神經(jīng)受損。MRI示受累區(qū)T1加權(quán)像上的高信號(hào)［1］，有助于早期診斷和隨訪。病損一般呈對(duì)稱性，常首發(fā)于小腦，進(jìn)而累及腦室旁白質(zhì)。活檢示組織細(xì)胞浸潤(rùn)伴黃色瘤改變，這些組織細(xì)胞大多與通常的巨噬細(xì)胞相似，少數(shù)呈典型的郎格罕細(xì)胞表現(xiàn)。(三)診斷步驟 1987年組織細(xì)胞學(xué)會(huì)寫作組(WGHS)為兒童組織細(xì)胞增生癥分類，擬訂了診斷兒童LCH及其他組織細(xì)胞性疾病的形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和臨床標(biāo)準(zhǔn)。WGHS將LCH診斷的可信程度分為3級(jí)：(1)擬診：普通病理形態(tài)學(xué)特征。(2)診斷：普通病理形態(tài)學(xué)特征加下述染色陽(yáng)性≥2項(xiàng)者，①三磷酸腺苷酶；②S-100蛋白；③α-D甘露糖苷酶；④花生植物血凝素。(3)確診：普通病理形態(tài)學(xué)特征，加：①電子顯微鏡示病損細(xì)胞中有Birbeck顆粒，或②損傷細(xì)胞CDla抗原(T6)染色陽(yáng)性。(四)治療LCH病人的治療取決于病變范圍和受累器官的數(shù)量。單純皮損首選局部用類固醇，若無效可給小劑量全身化療。單純骨損害可能于數(shù)月至幾年自行緩解。若疼痛劇烈或有骨生長(zhǎng)障礙、骨折、聽力喪失或恒齒脫落等傷殘或畸形危險(xiǎn)時(shí)，可在病損局部用皮質(zhì)類固醇，或刮除受累骨局部病灶以促進(jìn)愈合。若無效可給小劑量放療，150 cGy/d，4d。僅淋巴結(jié)受累通常無需治療，大多數(shù)可自行緩解。大多主張對(duì)廣泛型LCH行全身化療。已證實(shí)環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、足葉乙甙（VP-16）、長(zhǎng)春新堿等，加用或不用皮質(zhì)激素對(duì)50%～60%的病人有效。2-氯脫氧腺苷已被成功地用于對(duì)常規(guī)化療耐藥的LCH病人，此藥可發(fā)揮特有的細(xì)胞毒性作用，并控制有免疫介導(dǎo)作用的細(xì)胞因子的釋放。有DI癥狀者可用1-去氨-8-D精氨酸加壓素治療。(五)隨訪和后遺癥本病晚期后遺癥發(fā)生率約33%～50%。包括智力問題、神經(jīng)癥狀、內(nèi)分泌異常、需矯形手術(shù)的傷殘。尚未證實(shí)延長(zhǎng)治療能否防止這些后遺癥的發(fā)生，但DI可能例外。McLelland等報(bào)道僅接受對(duì)癥治療的病人中DI的發(fā)病率為36%，較Gadner等報(bào)道的106例患兒DI發(fā)病率(15%)明顯增高。后者給所有病人用多種藥物，并維持治療2年。除6例確診時(shí)即有DI外，其余100例患兒中僅10例(10%)后來發(fā)生此并發(fā)癥。(六)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展雖然本病病因不明，但在以下3個(gè)方面有一定進(jìn)展。(1)LCH是腫瘤性抑或反應(yīng)性克隆病?過去一直認(rèn)為L(zhǎng)CH是反應(yīng)性增生。最近有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)若干型LCH細(xì)胞呈克隆性增殖。并設(shè)想LCH屬腫瘤性克隆病，因細(xì)胞突變導(dǎo)致骨髓和其他器官中郎格罕細(xì)胞或其前體呈克隆性增殖。但少數(shù)附著于病損的祖代細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的應(yīng)答，可使組織細(xì)胞呈非腫瘤性克隆性增殖。因此，“克隆性”未必指惡性過程，克隆細(xì)胞已發(fā)現(xiàn)于數(shù)種非惡性疾病。(2)LCH是細(xì)胞因子介導(dǎo)性疾病。已發(fā)現(xiàn)LCH病人受累組織中某些細(xì)胞因子水平增高。另有研究表明粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子-α能共同作用，促使造血干細(xì)胞(CD34前體細(xì)胞)產(chǎn)生郎格罕細(xì)胞(20%含Birbeck顆粒)。故可推斷，LCH的郎格罕細(xì)胞增殖與該兩種因子受到刺激有關(guān)。(3)也有提出LCH可能是感染了能引起郎格罕細(xì)胞增殖的病毒(如人類皰疹病毒-6)后的反應(yīng)過程。本院我和我的團(tuán)隊(duì)二十多年來已成功治愈數(shù)十例此病患者，最大已結(jié)婚生子。歡迎此病患者咨詢。