多系統(tǒng)萎縮

最近，我遇到了一位特殊的患者。這位患者在北京，上海和廣州多家三甲醫(yī)院被診斷為多系統(tǒng)萎縮，但仔細(xì)觀察后，我發(fā)現(xiàn)他的癥狀并不完全符合這一診斷。雖然有些癥狀確實(shí)吻合，比如步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、多汗、便秘、尿潴留，但還有一些癥狀，如記憶力下降明顯與多系統(tǒng)萎縮這一診斷格格不入。為了進(jìn)一步明確診斷，我建議進(jìn)行了基因檢測。結(jié)果令人驚訝，檢測顯示患者存在朊蛋白基因V1801型變異，這表明他實(shí)際上患的是遺傳性朊蛋白病。隨后，我向患者咨詢了家族史，果然，患者的家人也有自主神經(jīng)功能紊亂的情況。遺傳性朊蛋白病是一種由朊蛋白基因突變引起的疾病，其中V180I型變異是一種較為罕見的類型。這種疾病會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)逐漸退化，患者會出現(xiàn)多種癥狀，如步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、多汗、便秘、尿潴留、記憶力下降、失眠和情緒不穩(wěn)定等。目前，針對這種疾病，我們可以進(jìn)行神經(jīng)科進(jìn)一步評估，包括MRI、腦電圖和RT-QulC檢查。同時，定期隨訪記錄癥狀變化，進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練和心理干預(yù)也是很重要的。對于尚未發(fā)病的家庭成員，建議進(jìn)行基因咨詢與檢測，維持規(guī)律的生活方式，避免誘因。如果有生育計(jì)劃，可以考慮輔助生殖與PGT技術(shù)，以降低后代患病風(fēng)險(xiǎn)。故而，為這個患者做了如下的一個宣教圖片。

摘要簡介：帕金森病的臨床診斷仍具有挑戰(zhàn)性，多系統(tǒng)萎縮(MSA)的診斷生物標(biāo)志物稀缺。本研究旨在探討聯(lián)合眼動測試對帕金森病(PD)患者和MSA患者的診斷價(jià)值。方法：我們招募了96名PD患者、33名MSA患者（18名患有MSA-P和15名患有MSA-C）和40名健康對照者，并測量了他們的水平眼球運(yùn)動。定性分析了記憶引導(dǎo)掃視(MGS)的多步模式、反射性掃視的眼距過短/過長、平滑追蹤運(yùn)動(SPM)中的異常掃視、凝視誘發(fā)的眼球震顫和凝視保持測試中的方波抽搐。還定量分析了反射性掃視參數(shù)和SPM增益。結(jié)果：MGS測試顯示，與對照組相比，兩種診斷的患者多步模式的發(fā)生率顯著較高（PD、MSA和對照組分別為68.6%、65.2%和2.5%，p<.05）。反射性掃視測試顯示，MSA患者的異常掃視發(fā)生率（63.6%，包括眼位過低和眼位過高）顯著高于PD患者和對照組（分別為33.3%、7.5%，眼位過低）（p<.05）。SPM測試顯示，PD患者的增益輕度下降，其中28.1%的患者出現(xiàn)“掃視干擾”；MSA患者的增益顯著下降，51.5%的患者出現(xiàn)“追趕性掃視”（p<.05）。只有MSA患者在凝視保持測試中表現(xiàn)出凝視誘發(fā)眼球震顫(24.2%)和方波抽搐(6.1%)(p<.05)。結(jié)論：一組眼球運(yùn)動測試可能有助于區(qū)分PD和MSA。掃視眼球運(yùn)動中同時存在眼距過短和眼距過高、平滑追蹤運(yùn)動增益受損和“追趕性掃視”、凝視誘發(fā)眼球震顫、凝視保持測試中的方波抽搐以及MGS中的多步模式可能為MSA的診斷提供線索。1引言PD的臨床診斷主要依據(jù)靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、僵硬和姿勢反射喪失等主要體征的組合（Postuma等人，2015年）。相比之下，多系統(tǒng)萎縮(MSA)患者的診斷和治療，尤其是在患病的最初幾年內(nèi)，在臨床上具有挑戰(zhàn)性。MSA的特點(diǎn)是明顯的帕金森病，還有其他特征，包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、早期自主神經(jīng)功能障礙和錐體束征。目前，區(qū)分MSA和PD的常用方法是等待觀察病情進(jìn)展，MSA的進(jìn)展速度比PD更快。此外，小腦癥狀和體征的存在支持MSA的診斷。一些實(shí)驗(yàn)室檢查可能為PD和MSA提供鑒別診斷線索，例如成像技術(shù)、基因檢測和生物標(biāo)志物測量。此外，睡眠障礙、神經(jīng)行為癥狀、嗅覺障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)等檢查也有助于疾病的診斷（Waragaietal,2013）。然而，MSA的診斷生物標(biāo)志物較少，尤其是在早期階段（Fanciullietal,2019）。最近，眼球運(yùn)動評估憑借其非侵入性優(yōu)勢，為了解某些神經(jīng)退行性疾病的潛在神經(jīng)機(jī)制提供了見解，并被視為帕金森病的潛在診斷生物標(biāo)志物（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt和Kassubek，2011年；Termsarasab等人，2015年；White等人，1983年）。特別是，小腦眼球運(yùn)動異常的發(fā)現(xiàn)，例如定位下跳性眼球震顫、凝視誘發(fā)性眼球震顫、斜視偏差和宏方波抽搐，強(qiáng)烈指向MSA而非PD，即使在疾病早期也可以通過床邊臨床檢查檢測到（Anderson等人，2008年）。視頻眼科檢查(VOG)可以進(jìn)一步促進(jìn)精確和準(zhǔn)確的眼球運(yùn)動記錄，并在計(jì)算機(jī)控制模式下量化眼球運(yùn)動記錄，使其成為一種比床邊臨床檢查更敏感的檢測細(xì)微眼球運(yùn)動病變的檢查。在PD患者中發(fā)現(xiàn)了掃視病變，例如輕度掃視運(yùn)動不足、反射性掃視中的多個掃視步驟模式以及SPM增益略有下降（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Termsarasab等人，2015年；White等人，1983年）。另一方面，在MSA患者中，最近的研究報(bào)告了輕度至中度的掃視眼位過低和/或眼位過高，以及SPM增益輕度至中度降低、定位下跳性眼球震顫、凝視誘發(fā)性眼球震顫以及宏觀方波抽搐（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Pinkhardt和Kassubek，2011年；Pinkhardt等人，2009年）。Kimmig等人和Blekher等人報(bào)告了記憶引導(dǎo)掃視(MGS)中的多步模式，這是PD患者與正常對照組相比的一個獨(dú)特現(xiàn)象（Blekher等人，2009年；Kimmig等人，2002年）。然而，多步模式是否是PD所特有的仍有待闡明。除了掃視測試外，平滑追蹤測試也在PD和MSA患者中進(jìn)行了檢查，PD患者表現(xiàn)出反復(fù)穿插的“預(yù)期掃視”或疊加“掃視侵入”（Gorges等人，2013；Gorges等人，2014；Pinkhardt等人，2008；Pinkhardt和Kassubek，2011）；而MSA患者在掃視中也表現(xiàn)出“多個小步伐”，SPM被描述為必需的“追趕掃視”（Anderson等人，2008；Pinkhardt等人，2009）。此外，以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主型（MSA-C）的患者通常表現(xiàn)為小腦眼部體征，例如凝視誘發(fā)性眼球震顫、位置性下跳性眼球震顫和反跳性眼球震顫，而以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主型（MSA-P）的患者則表現(xiàn)為方波抽動增加（Anderson&MacAskill，2013）。到目前為止，大多數(shù)既往研究僅檢測了反射性掃視和/或平滑追蹤測試、凝視保持測試，而關(guān)于一組不同的眼球運(yùn)動測試（包括MGS）是否可以提高鑒別PD與MSA的診斷效率的研究有限（Anderson等，2008；Pinkhardt等，2009）。在此，我們旨在探討眼球運(yùn)動測試組合在PD和MSA患者中的潛在價(jià)值。2材料與方法2.1對象和臨床評估本回顧性研究的所有參與者均來自2018.06至2019.12期間在北京大學(xué)第一醫(yī)院運(yùn)動障礙門診就診的病例。樣本包括（1）特發(fā)性PD患者（n=96）；（2）MSA患者（n=33，其中18例MSA-P，15例MSA-C）；（3）健康個體（健康對照，n=40）。三位運(yùn)動障礙神經(jīng)科醫(yī)生（ZXW、JC、WS）根據(jù)運(yùn)動障礙協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)和MSA診斷共識聲明（Gilman等，2008；Postuma等，2015）進(jìn)行診斷。我們收集了所有參與者的臨床資料，包括發(fā)病年齡、病程、發(fā)病癥狀和并發(fā)癥。使用統(tǒng)一帕金森病評定量表（運(yùn)動障礙協(xié)會，2003）對PD患者進(jìn)行評估。健康對照者均未服用與運(yùn)動障礙相關(guān)的疾病藥物，也未出現(xiàn)任何其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀和體征，沒有藥物濫用或依賴，也沒有根據(jù)DSM-V標(biāo)準(zhǔn)患有任何精神疾病、前庭系統(tǒng)疾病或白內(nèi)障。使用簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評估認(rèn)知功能。無法配合完成眼動測試或眼動數(shù)據(jù)質(zhì)量差的嚴(yán)重癡呆患者被排除在外。本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有研究參與者均已獲得并簽署了書面知情同意書。PD受試者、MSA受試者和對照組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征如表1所示。大多數(shù)PD參與者受到輕度至中度影響，平均H&Y為1.72±0.78（范圍1-4）。所有參與者均未同時患有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重精神障礙（即躁郁癥、精神分裂癥）或酗酒或吸毒史（Association，2013）。所有參與者的視力均正?；蛞殉C正，且未報(bào)告與眼睛相關(guān)的重大不適。95%的PD患者正在服用藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾?。凰麄儽恢甘纠^續(xù)服藥。MSA患者在需要時接受適當(dāng)?shù)闹委煛１?.?三個研究組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征縮寫：F，女性；HC，健康對照者；M，男性；MMSE，最低限度精神狀態(tài)檢查；MSA，多系統(tǒng)萎縮；PD，帕金森?。籙PDRS，統(tǒng)一帕金森病評定量表。p＜.052.2記錄使用雙目EyeLink系統(tǒng)（寶潤通研究有限公司，中國）進(jìn)行視頻眼動記錄。測量在我們專用的眼動實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。所有參與者都舒適地坐在黑色半圓柱屏幕的中心（眼睛到屏幕的距離約為120厘米）。受試者需要保持頭部靜止，同時根據(jù)指示移動眼睛。所有任務(wù)都在暗室中進(jìn)行測試。屏幕上的目標(biāo)是紅色LED燈。眼球運(yùn)動測試在30分鐘內(nèi)完成。2.2.1測試程序我們按固定順序執(zhí)行四項(xiàng)眼動任務(wù)。任務(wù)開始時校準(zhǔn)設(shè)備。每項(xiàng)任務(wù)之前，考官都會口頭指導(dǎo)參與者并完成練習(xí)演示以確保參與者正確理解口頭指示。MGS：指示參與者注視中心點(diǎn)2秒，然后同時呈現(xiàn)水平外圍刺激（“目標(biāo)”）3秒。參與者需要保持對中心點(diǎn)的注視直到目標(biāo)關(guān)閉，并且參與者需要繼續(xù)注視中心點(diǎn)，中心點(diǎn)會在2秒延遲后關(guān)閉。當(dāng)中心點(diǎn)消失時，參與者需要立即向記住的目標(biāo)位置掃視并注視記憶的位置3秒。當(dāng)中心點(diǎn)重新出現(xiàn)時，參與者需要將目光固定在中心點(diǎn)上進(jìn)行下一個測試（圖S1）。目標(biāo)位于屏幕上的±15°、±20°和±25°處，每個位置重復(fù)測試五次。反射性掃視：要求參與者注視中心點(diǎn)（0°）。主要目標(biāo)與外圍LED的照明同時熄滅。水平LED的時間（1.0-1.5秒）和位置（±5°、±10°、±15°、±20°、±25°和±30°的2次）隨機(jī)出現(xiàn)在屏幕上。指示參與者盡可能快地視覺跟蹤目標(biāo)光，以便每個目標(biāo)步驟都與前一步一起進(jìn)行。SPM：要求參與者平穩(wěn)地注視正弦移動的目標(biāo)。目標(biāo)以0.2Hz（6個周期=30秒）的頻率在水平方向（幅度±15°）移動。凝視保持測試：要求參與者注視中心位置的目標(biāo)，然后以水平方向±15°的偏心率注視，每個位置注視10秒。2.2.2眼球運(yùn)動測量反射性掃視：被試完成測試程序后，進(jìn)行交互式計(jì)算機(jī)分析，量化反射性掃視任務(wù)的主要掃視測量值。對每個掃視角度的潛伏期（目標(biāo)呈現(xiàn)和掃視開始之間的間隔）、峰值速度和準(zhǔn)確度/增益（掃視幅度與目標(biāo)幅度的比率）進(jìn)行量化（Blekher等人，2009；R.JohnLeigh，2015）。SPM：計(jì)算機(jī)分別計(jì)算左右方向的SPM（眼球速度/目標(biāo)速度）增益，即每個方向各自半周期值的平均值（圖S2）（R.JohnLeigh，2015）。增益為1.0表示實(shí)際眼球運(yùn)動與移動目標(biāo)完全一致。定性測量反射性掃視中的眼位過低/眼位過高和掃視干擾：定義為準(zhǔn)確度降低或增加10%的幅度(Gorges等人，2013；R.JohnLeigh，2015)。MGS中的多步模式：計(jì)算了參與者至少有一次凝視轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，該凝視轉(zhuǎn)移由3次或更多次朝同一方向進(jìn)行的掃視組成，并且記憶掃視中眼動記錄的曲線轉(zhuǎn)動角度為90°（經(jīng)典的“多步模式”）(Blekher等人，2009)。不必要的掃視被定義為MGS中不需要的反射性掃視或在觀察到指令之前的高級掃視。SPM中的預(yù)期掃視、追趕性掃視和掃視干擾。預(yù)期性掃視：在SPM中預(yù)測未來的目標(biāo)位置。追趕性掃視：掃視通常可以糾正有缺陷的SPM。掃視干擾：不適當(dāng)?shù)膾咭曔\(yùn)動，使視線遠(yuǎn)離注視對象：幾乎標(biāo)準(zhǔn)的SPM曲線疊加掃視。（Gorges等人，2013年；Gorges等人，2014年；R.JohnLeigh，2015年；Pinkhardt等人，2009年）。凝視誘發(fā)性眼球震顫、方波抽搐、凝視保持測試中的宏觀方波抽搐：當(dāng)凝視偏向右側(cè)或左側(cè)時，會出現(xiàn)凝視誘發(fā)性眼球震顫。方波抽搐：成對的小水平掃視（通常<2°），將視線從目標(biāo)移開，然后在200毫秒內(nèi)返回；通常以一系列方式發(fā)生。宏觀方波急動：大范圍（5-15°）掃視侵入，使視線從目標(biāo)移開并在70-150毫秒內(nèi)返回。（R.JohnLeigh，2015年）。2.3?統(tǒng)計(jì)分析對于偏態(tài)變量（例如患者病程），反射性掃視的潛伏期、準(zhǔn)確度和速度以及SPM增益以平均值（SD）或中位數(shù)[四分位距(IQR)]表示。使用方差分析(ANOVA)比較上述數(shù)據(jù)的平均水平，如果存在顯著差異，則比較每兩組的參數(shù)?？ǚ綑z驗(yàn)用于評估不同疾病對分類變量分布的差異（例如，多步模式的發(fā)生率、SPM中的異常掃視）。計(jì)算了從PD到MSA的組合眼動診斷靈敏度和特異性。p值<.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3?結(jié)果3.1?記憶引導(dǎo)掃視(MGS)多步模式的發(fā)生率在PD患者中為68.6%(66/96)，MSA患者為65.2%(15/23，MSA-P患者為14；表2)，在健康對照者中為2.5%(1/40)（圖1）。PD與對照者之間以及MSA與對照者之間均存在顯著差異(χ2=51.62，p=.001)。然而，PD與MSA之間沒有顯著差異(χ2=0.11，p=.74)。圖1.記憶引導(dǎo)掃視中的多步模式。(a)一名64歲的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表現(xiàn)完全正常。目標(biāo)位于水平右側(cè)20°。黑線為目標(biāo)參考曲線，彩線為實(shí)際眼球運(yùn)動。(b)一名38歲的男性健康對照者表現(xiàn)出多步模式。(c)一名64歲的女性PD患者(H&Y1)在任務(wù)結(jié)束時掃視到中心目標(biāo)時表現(xiàn)出多步模式。(d)一名61歲的女性PD患者(H&Y1)不僅在掃視到記憶目標(biāo)時表現(xiàn)出多步模式，而且在任務(wù)結(jié)束時掃視到中心目標(biāo)時也表現(xiàn)出多步模式。(e)一名54歲的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表現(xiàn)出多步模式和不必要的掃視。(f)一名54歲的男性PD患者(H&Y1)在任務(wù)結(jié)束時向中心目標(biāo)掃視時表現(xiàn)出多步模式。(g)一名64歲的男性PD患者(H&Y2)在向記憶目標(biāo)掃視時表現(xiàn)出多步模式。(h)一名51歲的女性MSA患者在MGS中表現(xiàn)出典型的多步模式。(i)一名59歲的女性MSA患者在任務(wù)中表現(xiàn)出眼球過大。(j)一名47歲的女性MSA表現(xiàn)出眼球過大和多步模式。(k)一名64歲的女性MSA患者表現(xiàn)出非典型的多步模式，多步角度小于90°（粗箭頭）。并且在任務(wù)結(jié)束時可以看到掃視錯誤，掃視方向與記憶方向相反。多步模式：實(shí)線箭頭，眼球過大：虛線箭頭PD和MSA患者均能完成MGS測試。在PD患者的單次MGS試驗(yàn)中，不僅在掃視記憶目標(biāo)時出現(xiàn)多步模式，而且在任務(wù)結(jié)束時掃視中心目標(biāo)時也出現(xiàn)多步模式。MSA患者在MGS檢查中也可出現(xiàn)典型的多臺階型，另外17.4%(4/23)MSA患者M(jìn)GS可伴有眼球增高（3例MSA-C患者，1例MSA-P患者伴有小腦臨床表現(xiàn)），或多臺階型曲線轉(zhuǎn)折角度小于90°（10/23，4例MSAC患者），表現(xiàn)為非典型多臺階型，類似眼球震顫。表2.所有參與者的眼球運(yùn)動記錄3.2反射性掃視32名PD患者（32/96，33.3%）和21名MSA患者（21/33，63.6%）出現(xiàn)反射性掃視病理，顯著高于健康對照組（3/40，7.5%；χ2=9.86p=.002，χ2=25.82，p<.001；表2）。PD患者（33.3%）和MSA患者（60.6%）可見眼球縮小，但僅MSA-C患者（15.2%）可見眼球擴(kuò)大（圖2）。圖2.所有參與者的反射性掃視。（a）一名31歲的男性健康對照組表現(xiàn)出完美的表現(xiàn)。黑線是目標(biāo)參考線，彩線是實(shí)際的眼球運(yùn)動。（b）一名63歲的女性PD患者（H&Y1）表現(xiàn)出眼球過小。（c）一名56歲的女性MSA患者表現(xiàn)出眼球過小和眼球過大。眼球過?。簩?shí)線箭頭，眼球過大：虛線箭頭比較不同組間反射性掃視的潛伏期、準(zhǔn)確度和各角度速度。PD患者在+10°、?15°、±20°、±25°和±30°位置的縮短潛伏期與健康對照組相比有顯著差異（p<.05；表3）。17名PD患者（17/96，17.7%）和8名MSA患者（8/33，24.2%）出現(xiàn)掃視侵入，高于健康對照組（3/40，7.5%）（p>.05；表2）。表3.?PD、MSA和HC的反射性掃視參數(shù)3.3?SPM與健康對照組相比（眼球向左和向右方向運(yùn)動分別為：0.79±0.10和0.76±0.10），PD患者的SPM增益略有下降（左和右：分別為：0.76±0.12和0.73±0.12），MSA患者的SPM增益降低（左和右：分別為：0.65±0.11和0.61±0.15）（表2）。MSA患者的SPM增益顯著低于PD患者（向左和向右，分別為t=?4.64，p<.001和t=?4.64，p<.001）和健康對照者（向左和向右，分別為t=?5.69，p<.001和t=?5.10，p<.001），但PD患者與健康對照者（向左和向右，t=?1.39，p=.17左=右）之間無顯著差異。43.8%的PD患者（42/96）、60.6%的MSA患者（20/33）和10.0%的健康對照者（4/10）的SPM掃視異常。28.1%的PD患者、18.2%的MSA患者（PD對比MSA，χ2=1.27，p=.35）和10.0%的健康對照者（χ2=5.27，p=.03）發(fā)現(xiàn)存在“掃視干擾”。51.5%的MSA患者和6.3%的PD患者（MSA對比PD，χ2=34.34，p<.001）出現(xiàn)“追趕性掃視”。健康對照者均未出現(xiàn)“追趕性掃視”。14.6%的PD患者、12.1%的MSA患者和5%的健康對照者（χ2=0，p=1.0）出現(xiàn)預(yù)期性掃視（表2、圖3、圖S3、圖S4）。圖3.記錄了參與者在跟蹤正弦水平目標(biāo)運(yùn)動時的SPM。黑線是目標(biāo)參考線，彩線是實(shí)際的眼球運(yùn)動。（a）一名25歲的女性健康對照者表現(xiàn)出完美的表現(xiàn)。（b）一名70歲的女性PD患者（H&Y3），患病時間為9年，在“預(yù)期掃視”的時間點(diǎn)之間“切換”，SPM增益略有降低。（c）一名74歲的女性PD患者（H&Y2.5），患病時間為2年，僅表現(xiàn)出“預(yù)期掃視”（長箭頭）來跟蹤目標(biāo)和“掃視侵入”（短箭頭）。（d）一名47歲的女性MSA患者，患病時間為3年，表現(xiàn)出規(guī)律的“追趕性掃視”序列3.4?凝視保持試驗(yàn)與PD患者和健康對照者相比，僅MSA患者有異常的凝視誘發(fā)眼球震顫（8/33，24.2%）和方波抽搐（2/s，2/33，6.1%）（p<.05），所有受試者均未發(fā)現(xiàn)宏觀方波抽搐（表2）。3.5PD與MSA的鑒別與PD患者相比，MSA患者表現(xiàn)出眼球縮小和眼球擴(kuò)大，“追趕性掃視”的平滑追蹤運(yùn)動增益下降，凝視誘發(fā)眼球震顫，凝視保持試驗(yàn)中的方波抽搐，以及MGS中的多步模式。上述異常體征對MSA與PD的診斷性能的敏感性為72.7%（24/33），特異性為98.9%（95/96）4?討論由于帕金森綜合征之間的眼球運(yùn)動癥狀相似且有相當(dāng)大的重疊性，該領(lǐng)域的大多數(shù)權(quán)威人士認(rèn)為，僅通過眼球運(yùn)動測試來區(qū)分PD和MSA的眼球運(yùn)動診斷優(yōu)勢相當(dāng)有限，尤其是在早期階段（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Pinkhardt等人，2008年）。然而，根據(jù)最近的一項(xiàng)研究（Blekher等人，2009年），多步模式被認(rèn)為是PD的潛在生物標(biāo)志物。Pinkhardt等人的研究還表明，PD和MSA之間的SPM差異足以保證將其用作區(qū)分這兩種疾病的輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樾∧X驅(qū)動的追趕性掃視是MSA的唯一特征，而PD則不同，即使VOG表現(xiàn)為亞臨床性(Pinkhardt等人，2009)。我們的數(shù)據(jù)顯示，MGS的多步模式不僅可能發(fā)生在PD患者中，也可能發(fā)生在許多MSA患者中。然而，單獨(dú)對反射性掃視參數(shù)的定量分析并不那么明顯。盡管如此，MGS中的一系列小腦眼球運(yùn)動特征，包括視物模糊、平滑追蹤運(yùn)動和“追趕性掃視”、凝視誘發(fā)的眼球震顫、方波抽搐和多步模式，可以為區(qū)分MSA和PD提供潛在線索。良好的詳細(xì)眼球運(yùn)動床邊臨床檢查對于檢測眼部異常非常有用。此外，與床邊臨床檢查相比，VOG可以使眼球運(yùn)動記錄成為一種更靈敏的檢查，可以檢測出細(xì)微的眼球運(yùn)動病理。Blekher等人報(bào)告稱，MGS任務(wù)的多步模式在區(qū)分PD患者和對照組方面表現(xiàn)出良好的靈敏度(87%)和出色的特異性(96%)(Blekher等人，2009)。然而，在我們的研究中，PD中多步模式的發(fā)生率并不高。此外，我們的研究表明，PD(68.6%)和MSA患者(65.2%)中多步模式的發(fā)生率幾乎同樣高，這表明多步模式并非PD所獨(dú)有。在PD中，多步模式的出現(xiàn)歸因于基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能網(wǎng)絡(luò)、丘腦底核(STN)或大腦功能連接的功能障礙(Gorges等，2013；Harting&Updyke，2006；Rivaud-Péchoux等，2000)。我們推斷在MSA中，可能存在與PD類似的腦病理，從而導(dǎo)致MGS的典型多步模式，因?yàn)镠alliday等曾報(bào)道，神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物可能發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)中，這是MSA病理的一部分(Halliday等，2011)。然而，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與PD患者相比，MSA患者也表現(xiàn)出非典型特征。我們推測這可能是基底神經(jīng)節(jié)和小腦受損相互作用的結(jié)果，因?yàn)橄惹暗难芯勘砻?，小腦輸入和輸出通路的損傷也會導(dǎo)致SCA患者為了達(dá)到視覺目標(biāo)而進(jìn)行多次短潛伏期低步長掃視（Kheradmand&Zee，2011；Ruckeretal，2006）。此外，MSA中不典型的多步模式可能是由于掃視控制神經(jīng)元的不匹配和與小腦相關(guān)的神經(jīng)整合器的輸出信息受損所致（Kheradmand&Zee，2011）。但在MGS任務(wù)中，患者掃視到記憶位置時沒有視覺反饋，這與SCA患者的反射性掃視不同。因此，該現(xiàn)象的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。既往研究發(fā)現(xiàn)PD患者反射性掃視檢查發(fā)現(xiàn)有輕度眼球縮小，MSA患者有輕度至中度眼球縮小和/或眼球擴(kuò)大（Anderson等，2008；Anderson&MacAskill，2013；Gorges等，2014；Pinkhardt等，2009；Termsarasab等，2015）。本研究發(fā)現(xiàn)MSA患者眼球縮小的發(fā)生率明顯高于PD患者，眼球擴(kuò)大僅發(fā)生于MSA患者，這與Gorges等報(bào)道一致（Gorges等，2014）。PD患者的眼球收縮過小可能與腦干全腦神經(jīng)元的不規(guī)則搏動或皮層功能障礙有關(guān)，而MSA患者的眼球收縮過小和眼球收縮過大則主要與小腦功能受損有關(guān)(Gorgesetal,2018;Gorgesetal,2013;R.JohnLeigh,2015)。因此與PD患者相比，眼球收縮過小和眼球收縮過大可能是MSA患者特有的眼部改變。但定量分析反射性掃視任務(wù)的參數(shù)發(fā)現(xiàn)，PD患者和MSA患者的準(zhǔn)確度和速度均呈不規(guī)則變化，而PD患者與健康對照者相比，潛伏期有縮短的趨勢，這與Gorgesetal,2016的結(jié)果不一致。這可能是由于反射性掃視的皮層通路主要位于頂葉，頂葉可直接向腦干發(fā)出沖動，引發(fā)眼球運(yùn)動（Sharmaetal，2011），且本研究中的PD患者多為早期患者，因此我們推測頂葉皮層或腦干突發(fā)神經(jīng)元的功能可能存在代償性增強(qiáng)，尚需進(jìn)一步研究。與之前的研究不一致的是，我們的研究還表明，PD患者的SPM測試增益略有下降，并且MSA患者的增益下降比PD和健康對照組更明顯（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt等人，2008年、2009年；White等人，1983年）。與文獻(xiàn)一致，PD患者反復(fù)進(jìn)行穿插的“預(yù)期掃視”和“掃視侵入”，而MSA顯示出明顯較低的增益并需要“追趕性掃視”（Gorges等人，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt等人，2009年）。根據(jù)Pinkhardt等人的研究，MSA中的掃視干預(yù)可能歸因于腦橋核和小腦蚓部和小腦絨球的病變，而PD患者在抑制SPM中的不良掃視方面存在相當(dāng)大的困難，這可能主要?dú)w因于位于背外側(cè)前額皮質(zhì)以及紋狀體投射的高級功能（Pinkhardt&Kassubek，2011；Pinkhardt等人，2009）。因此，這種差異模式似乎可以區(qū)分MSA和PD中的SPM病理，盡管詳細(xì)的病理學(xué)仍需進(jìn)一步研究。此外，考慮到本研究中部分參與者存在輕度認(rèn)知功能障礙（MMSE評分低于26），不能排除認(rèn)知功能對其眼部運(yùn)動表現(xiàn)的影響，尤其是在記憶引導(dǎo)的掃視和平滑追蹤運(yùn)動方面（Fukushima等，2013；Pierrot-Deseilligny等，2002）。凝視誘發(fā)眼球震顫、凝視保持試驗(yàn)中的方波抽搐可能是MSA小腦功能障礙的線索。在這里，我們發(fā)現(xiàn)MSA患者中只有24.2%的凝視誘發(fā)眼球震顫和6.1%的方波抽搐，低于Anderson的結(jié)果，分別為52%和90%（Anderson等人，2008年）。我們推測我們研究中的患病時間（4年）短于Anderson的研究（6.6年）。因此，需要對眼球運(yùn)動進(jìn)行長期隨訪。在我們的研究中，PD中MGS的多步模式敏感性不如Blekher的結(jié)果。我們推測我們研究中的PD患者受到的影響為輕度至中度（H&Y1~2.592.7%），這也是觀察到的差異的原因之一。SPM中的多步模式或掃視干預(yù)等眼動異常是否會在其他運(yùn)動相關(guān)疾病中出現(xiàn)，以及這些異常是否能很好地區(qū)分它們，目前尚不明確。另外，本研究存在以下局限性：這些眼球運(yùn)動障礙與PD或MSA運(yùn)動功能障礙嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)尚不明確，且未比較MSA-P和MSA-C的眼動異常，需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步分析。5結(jié)論我們的研究證實(shí)，MSA中也可能出現(xiàn)多步模式。PD和MSA在SPM中的眼球運(yùn)動圖上表現(xiàn)出色，在MGS中表現(xiàn)出類似的表現(xiàn)。聯(lián)合眼科檢查可作為協(xié)助PD和MSA鑒別診斷的有效手段。掃描下方二維碼下載原文：（下載論文僅用于學(xué)術(shù)交流，如有版權(quán)保護(hù)請聯(lián)系刪除。）

論壇導(dǎo)讀：多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)在其早期階段具有相似的臨床表現(xiàn)。自主癥狀，如直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）和排尿及勃起功能障礙，是MSA的主要標(biāo)志。國際帕金森和運(yùn)動障礙學(xué)會的研究將神經(jīng)源性和癥狀性O(shè)H添加到前驅(qū)PD的標(biāo)準(zhǔn)中。OH可以說是自主神經(jīng)衰竭最常見的癥狀。它對α-突觸核蛋白病的殘疾有個別的負(fù)面影響，反映了PD的“惡性”表型。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒有特別關(guān)注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關(guān)的鑒別診斷問題。直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）是帕金森病最常見的表現(xiàn)之一，可在早期出現(xiàn)。越來越多的證據(jù)表明，羥基自由基與帕金森病患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，OH可能是帕金森病患者認(rèn)知障礙的一個潛在可改變的危險(xiǎn)因素。然而，這兩種疾病的致病機(jī)制是復(fù)雜的，仍然知之甚少。這種相關(guān)性獨(dú)立于其他自主神經(jīng)癥狀，甚至在無癥狀性O(shè)H中也存在，表明這是一種因果關(guān)系，而不是共有的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)或更廣泛的神經(jīng)病理學(xué)參與。OH已被證明會導(dǎo)致腦供血障礙，最被接受的假設(shè)是腦灌注不足反復(fù)發(fā)作后的慢性缺氧會導(dǎo)致血管病變和協(xié)同神經(jīng)變性增加，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。OH與磁共振白質(zhì)高信號的嚴(yán)重程度相關(guān)，白質(zhì)高信號是一種推測的小血管疾病的影像學(xué)標(biāo)志，與PD患者的認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)。此外，額外的研究表明，OH可能與神經(jīng)變性的影像學(xué)標(biāo)志有關(guān)，如MRI上的前顳和中顳萎縮，以及腦脊液神經(jīng)絲輕鏈水平升高（神經(jīng)元損傷的非特異性標(biāo)志）。OH是多系統(tǒng)萎縮的診斷特征之一，其相關(guān)癥狀比PD患者更普遍且通常更嚴(yán)重。OH與病理證實(shí)的MSA患者存活率降低有關(guān)。盡管OH更普遍，癥狀更明顯，但MSA患者的癡呆更罕見，最初被視為重新診斷的一個特征。最近的研究表明，經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的少于30%的MSA患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，其額葉執(zhí)行功能障礙模式類似于早期可能出現(xiàn)的PD和PSP患者。MSA患者的認(rèn)知缺陷仍未得到很好的描述，OH是否會像PD一樣增加MSA患者未來癡呆的風(fēng)險(xiǎn)仍有待評估。多系統(tǒng)萎縮和帕金森病的早期臨床表現(xiàn)相似。體位性低血壓是一種常見的與MSA和PD相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙。心率（HR）和收縮壓（SBP）的變化是根據(jù)主動站立測試來測量的，該測試被廣泛用于篩選心血管自主功能。測量活動站立時的心率和SBP變化，這種方法在臨床上應(yīng)用更廣泛。進(jìn)一步研究PD和MSA患者的神經(jīng)原性直立性低血壓(nOH)證明當(dāng)傾斜試驗(yàn)設(shè)備不可用時，δHR/δSBP代表了一種有價(jià)值的nOH床旁篩查。連續(xù)逐搏無創(chuàng)血壓監(jiān)測分析主動站立試驗(yàn)可以識別OH及其變異，包括初始直立性低血壓(IOH)、延遲恢復(fù)、經(jīng)典直立性低血壓(COH)、延遲直立性低血壓(延遲OH)。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒有特別關(guān)注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關(guān)的鑒別診斷問題。根據(jù)血漿去甲腎上腺素水平、神經(jīng)影像學(xué)檢查和神經(jīng)藥理學(xué)檢查的結(jié)果，伴有OH的PD患者心臟交感神經(jīng)支配的喪失最為明顯。相反，MSA患者有完整的心臟交感神經(jīng)支配。公認(rèn)的是，PD病變通常位于節(jié)后，而MSA則位于節(jié)前。δ心率(HR)/δ收縮壓(SBP)-3分鐘比值0.492bpm/mmHg被認(rèn)為可以區(qū)分神經(jīng)源性O(shè)H和非神經(jīng)源性O(shè)H；然而，該指數(shù)在中樞和外周形式的自主神經(jīng)功能障礙之間沒有差異。帕金森?。≒D）的神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中兒茶酚胺多巴胺的耗竭——尤其是在殼核中。當(dāng)特征性運(yùn)動癥狀在臨床上表現(xiàn)出來時，很可能很大一部分紋狀體多巴胺能末梢已經(jīng)喪失。腦橋藍(lán)斑（LC）的神經(jīng)元損失相當(dāng)大，可能發(fā)生在黑質(zhì)（SN）神經(jīng)元損失之前。多系統(tǒng)萎縮（MSA）在臨床上可能很難與帕金森病區(qū)分開來。這兩種疾病的特征都是α-突觸核蛋白（α-syn）在PD的路易體和MSA的神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物中的胞質(zhì)沉積。PD和MSA現(xiàn)在被認(rèn)為屬于被稱為突觸核蛋白病的疾病家族，因?yàn)镻D的特征是蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白在腦干神經(jīng)元的路易體（LBs）中沉積，而MSA的特征是α-突觸核蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物（GCIs）中沉積。MSA有兩種形式，帕金森型（MSA‐P）和小腦型（MSA‐C）。直立性低血壓是MSA的一個特征，但不是普遍特征。盡管英國帕金森病學(xué)會腦庫標(biāo)準(zhǔn)將早期嚴(yán)重自主神經(jīng)受累列為帕金森病的排除因素，但OH也發(fā)生在相當(dāng)少數(shù)的帕金森病患者中，甚至在疾病早期。就OH的發(fā)生而言，PD+OH和MSA‐P的重疊使這兩種疾病的臨床區(qū)分具有挑戰(zhàn)性。由于不同的遺傳傾向、可能的病理生理機(jī)制、疾病進(jìn)展、預(yù)后和對治療的反應(yīng)，這種區(qū)別非常重要。MSA‐P的臨床診斷通常并不簡單。在一項(xiàng)臨床病理研究中，尸檢證實(shí)的MSA患者的初始臨床診斷的中位敏感性僅為56%。對多巴胺能治療的顯著反應(yīng)并不僅限于PD，可能在多達(dá)一半的MSA患者中明顯。另外，高達(dá)50%的PD或MSA和OH患者可能伴有仰臥位高血壓(SH),定義為仰臥位休息至少5分鐘后測得的血壓≥140/90mmHg。新的證據(jù)表明，SH可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中的認(rèn)知障礙，盡管關(guān)于PD和MSA患者的數(shù)據(jù)很少。這些發(fā)現(xiàn)促使人們努力開發(fā)臨床實(shí)驗(yàn)室手段來區(qū)分MSA‐P和PD。在這方面，許多研究已經(jīng)就123I-間碘芐基胍（123I-MIBG）掃描的實(shí)用價(jià)值達(dá)成一致，盡管兩組之間通常存在重疊。用于區(qū)分PD和MSA的其他成像生物標(biāo)志物包括結(jié)構(gòu)磁共振成像上的十字征和高信號殼核邊緣；然而，這些體征的敏感性和特異性較低。在根據(jù)PD組中是否存在OH對PD組進(jìn)行分層的少數(shù)研究中，PD+OH和MSA‐P的直接比較并不是重點(diǎn)。在MSA‐P和PD+OH患者中進(jìn)行的心血管自主功能測試在區(qū)分這兩種疾病方面的價(jià)值有限，因?yàn)檫@兩種疾病都具有明顯的壓力感受性反射-交感神經(jīng)衰竭。其他有前景的生物標(biāo)志物包括分析腦脊液或皮膚中α-突觸核蛋白的沉積。

多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種進(jìn)行性和散發(fā)性的神經(jīng)退行性疾病，其組織學(xué)特征是主要由α-突觸核蛋白組成的膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)包涵體的出現(xiàn)。最近，補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥已被認(rèn)為是許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。我們使用已故患者和對照者的腦組織樣本進(jìn)行了針對多種補(bǔ)體的免疫組織化學(xué)/免疫熒光測定，以探索補(bǔ)體在MSA發(fā)病機(jī)制中的作用。在MSA大腦中，補(bǔ)體沉積在腦血管和髓鞘中顯著增加。此外，還觀察到由于血腦屏障（BBB）破壞導(dǎo)致的纖維蛋白原泄漏，以及C1q陽性小膠質(zhì)細(xì)胞簇圍繞MSA腦血管的存在。這些免疫組織化學(xué)/免疫熒光發(fā)現(xiàn)表明，補(bǔ)體激活和BBB破壞在MSA進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在MSA發(fā)病機(jī)制中的重要性，并提供了潛在的治療靶點(diǎn)，以減緩或阻止這種神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。通過進(jìn)一步研究和理解補(bǔ)體系統(tǒng)在MSA中的作用，科學(xué)家們可能能夠開發(fā)出新的治療策略，旨在調(diào)節(jié)或抑制補(bǔ)體活性，從而減緩疾病的進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量。