Prader-Willi綜合征

作者：狄奇申剛【基本信息】女、11歲【疾病類型】pw綜合征【就診時間】2022-11【治療醫(yī)院】首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（三甲醫(yī)院）【治療方案】pw綜合征微創(chuàng)介入治療【治療周期】3天【治療效果】癥狀改善【推薦理由】罕見疾病，長期慢性病程，癥狀減輕。2022年11月，患兒因為左側(cè)下肢可見紅斑，并且皮膚溫度也比對側(cè)增高。在父母的陪同下來到首都兒科研究所附屬醫(yī)院的介入血管瘤科門診，孩子左側(cè)下肢腫脹增粗伴有紅斑，最開始家長以為是胎記，沒太在意，后來紅斑沒有好轉(zhuǎn)，并且左下肢也增粗了，明顯比對側(cè)粗了1圈。趕緊到首都兒科研究所就診。完善檢查后提示是脈管畸形，在門診醫(yī)師詳細的查體和問診以后，得出診斷為pws綜合征。在妥善安排好床位和手術(shù)日期，患兒完善術(shù)前檢查后入院，第二天就安排入介入室治療。孩子全麻下行血管腔內(nèi)藥物灌注。手術(shù)中就可以看到微動靜脈瘺消失。手術(shù)時間不長，回病房后患兒臥床8小時，第二天就可以下床，下肢無腫脹，無壓痛，無水泡壞死，下地活動良好。術(shù)后給予患兒口服免疫調(diào)節(jié)劑，延緩PW綜合征脈管畸形進展，改善癥狀，皮溫有所降低，順利出院?？剖液喗槭锥純嚎蒲芯克綄賰和t(yī)院“介入血管瘤科”是北京首個兒童介入/血管瘤專科，一級臨床科室，填補京津冀地區(qū)兒童介入治療的空白。目前科室已開展兒童血管瘤、腫瘤綜合介入、非血管介入及神經(jīng)介入手術(shù)和治療。本科室在兒童血管瘤、血管畸形、淋巴管瘤、淋巴管畸形；KT綜合征、PW綜合征；視網(wǎng)膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝血管瘤、兒童腫瘤的介入綜合治療；兒童血管性疾病，如腎動脈狹窄、布-加氏綜合征、急慢性動靜脈血栓、血管狹窄、動脈炎；兒童腦血管疾病疾病的診斷和治療都有著深入的研究。科室目前配備血管瘤、淋巴管瘤及介入醫(yī)學門診、病房、介入導管室、麻醉恢復室等完整的微創(chuàng)介入診療體系。病房目前開放12張床位，引進國際先進的西門子雙C壁造影機、VbeamPerfacta595脈沖染料激光、Medtronic血管腔內(nèi)射頻消融導管、TEVASON便攜式超聲彩色多普勒診斷儀等先進介入診療設(shè)備，配備200余種兒科專用介入器材。擁有完善的消毒設(shè)備、國內(nèi)領(lǐng)先的科室信息化管理系統(tǒng)，以及現(xiàn)代化的硬件配置，不僅保證醫(yī)療質(zhì)量的提高，同時也為科室的進一步發(fā)展提供了強有力的支持。科室創(chuàng)始人申剛主任，從事血管瘤及兒科介入臨床診療工作20余年，迄今為止主刀及參與各類介入手術(shù)近萬余臺，并攜該領(lǐng)域杰出代表狄奇醫(yī)生、李三林醫(yī)生，充分利用新興介入技術(shù)優(yōu)勢，彌補傳統(tǒng)治療不足，為患兒提供更加簡便、安全、高效、微創(chuàng)、精準、并發(fā)癥少的診療服務，為進一步完善我院疾病診療的綜合能力，促進兒科事業(yè)的發(fā)展。

國內(nèi)外研究表明，生長激素是治療小胖威利綜合征的安全有效藥物。生長激素可以促進小胖威利患者骨整生長，提高生長速率；可以幫助患者加速脂肪分解，減少脂肪堆積，增加肌肉質(zhì)量及力量等。盡管目前國際上對PWS開始使用rhGH治療的年齡尚未達成確切共識，根據(jù)以往的研究結(jié)果和治療建議，GH起始治療的時間通常在患兒出現(xiàn)肥胖前即2歲左右，早期治療有利于改善身體狀態(tài)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(PDA)已經(jīng)把小胖威利綜合征納入生長激素的綜合征。

Prader-willi綜合征(Prader-willisyndrome,PWS)也叫普拉德-威利綜合征、小胖威利綜合征，是一種罕見的、涉及基因印記的遺傳性疾病。1956年由AndreaPrader,AlexisLabhart和HeinrichWilli首次發(fā)現(xiàn)并報道了此病，也因此而得名。根據(jù)國外流行學估計，PWS的患病率大約為1/3萬~1/1.5萬，多數(shù)病例為散發(fā)性，沒有種族與性別的差異。01PWS的病因是什么15號染色體的15q11.2-q13區(qū)域長約6Mb，Angelman綜合征印記區(qū)和Prader-willi綜合征印記區(qū)均位于其中。印記中心(imprintingcenter)位于PWS印記區(qū)內(nèi)SNURF-SNRPN基因啟動子區(qū)域，掌控印記區(qū)內(nèi)父源印記與母源印記之間的轉(zhuǎn)換。PWS的致病原因是父源染色體體15q11.2-q13區(qū)域印記基因的功能缺陷所引起多系統(tǒng)的復雜表觀遺傳(epigenetic)病。15q11.2-q13區(qū)域大體可分為4個區(qū)域：①位于近端斷裂點BP1和BP2之間的近端非印跡區(qū)域，包含4個雙親表達基因GCP5、CYF1P1、NIPA2和NIPA1；②PWS父源表達區(qū)域，包含MKRN3、MAGEL2、NECDIN、雙順反子基因SNURF-Snrpn、C15orf2、C/D盒小核仁RNA基因簇(SnoRNAs)和幾個反義轉(zhuǎn)錄本(包括UBE3A的反義轉(zhuǎn)錄本)；③Angelman綜合征(AS)區(qū),包含母系優(yōu)先表達基因UBE3A和ATP10A；④遠端非印跡區(qū),包含3個GABA受體基因簇、眼皮膚白化病2型(OCA2)基因、HERC2和遠端斷裂點BP3。目前還沒有研究證明單個基因突變可以導致PWS，我們總結(jié)了一些與PWS患者代謝表型相關(guān)的候選基因。PWS遺傳分類為：①缺失(Deletion)型是最常見的類型，大約占65%~75%，表現(xiàn)為典型的父源染色體15q11.2-q13片段缺失；②其次是UPD型，約占20%~30%，表現(xiàn)為母源15號染色體單親二倍體(Maternaluniparentaldisomy,UPD)導致15ql1.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失；③印記缺陷型(Imprintingdefects,ID)少見，約占1％～3％，表現(xiàn)為印記中心微缺失及突變；④罕見型＜1％，表現(xiàn)為染色體平衡易位。02PWS有哪些癥狀PWS是一種以下丘腦-垂體軸功能障礙為特征的遺傳性內(nèi)分泌疾病。臨床上PWS表現(xiàn)復雜多樣，根據(jù)各年齡段其特點也不同，主要包括肌張力低下、生長激素缺乏、性腺機能減退、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全和肥胖以及其共存病。1、胎兒期的常見表現(xiàn)為胎兒活動減少、羊水過多以及臀位。2、新生兒期主要表現(xiàn)為肌張力低下、喂養(yǎng)困難、特殊面容、外生殖器發(fā)育不良等，其中肌張力低下具備特異性。3、嬰幼兒期主要表現(xiàn)為生長遲滯，認知、運動及語言發(fā)育落后。隨著年齡的增長，食欲逐漸旺盛，如果不限制進食會出現(xiàn)肥胖。4、學齡期通常存在身材矮小，逐漸出現(xiàn)脾氣暴躁、固執(zhí)、強迫癥等性格特點。異常行為包括強烈的覓食、搔抓皮膚、孤獨癥樣行為等。約25％的PWS患者會出現(xiàn)癲癇。5、青春期男性和女性患者均可出現(xiàn)第二性征出現(xiàn)延遲或出現(xiàn)不完全。由于肥胖可導致相關(guān)并發(fā)癥，如呼吸睡眠暫停、肺源性心臟病、胰島素抵抗甚至糖尿病等。脊柱側(cè)突、骨質(zhì)疏松、胃食管反流也較為常見。6、成人期主要表現(xiàn)為肥胖及其并發(fā)癥，包括心血管問題、糖尿病和睡眠呼吸暫停。其他表現(xiàn)為精神異常，不孕不育。致命性危險：由口部運動不協(xié)調(diào)、肌張力過低、多食、狼吞虎咽的進食習慣和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴飲暴食導致胃破裂。03相關(guān)檢查01體格檢查可以發(fā)現(xiàn)特征性面容逐漸典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小腳、身材矮小、皮膚白皙、肌張力低、生殖器發(fā)育不良（如隱睪、陰囊發(fā)育不全或陰蒂發(fā)育不全）。02常規(guī)化驗血常規(guī)、肝腎功能、血脂。03影像檢查腹部B超、全脊柱正側(cè)位、頭顱MRI、骨齡、心臟彩超、多導睡眠監(jiān)測、骨密度、發(fā)育評估。04內(nèi)分泌代謝甲狀腺功能、IGF-1、血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、尿酸、皮質(zhì)醇、ACTH、睪酮、雌二醇、LH、FSH。01臨床診斷與鑒別1、臨床評分診斷國際上通行的PWS臨床評分標準包括6條主要標準、11條次要標準和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷。①新生兒和嬰兒期肌張力低下、吸吮力差。②嬰兒期喂養(yǎng)、存活困難。③1～6歲間體重過快增加，肥胖、貪食。④嬰兒期頭顱長、窄臉、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等3種以上特殊性面容。⑤外生殖器小、青春發(fā)育延遲或發(fā)育不良、青春期性征發(fā)育延遲。⑥發(fā)育遲緩、智力障礙。以上是主要標準，每項1分。①胎動減少，嬰兒期嗜睡、少動。②易怒、情感爆發(fā)和強迫性行為等特征性行為問題。③睡眠呼吸暫停。④排除家族遺傳問題，15歲時仍矮小。⑤與家庭成員相比，色素沉著減退。⑥與同身高人相比小手和小足，分別為＜正常值第25百分位數(shù)和＜正常值第10百分位數(shù)。⑦手窄、雙尺骨邊緣缺乏弧度。⑧內(nèi)斜視、近視。⑨唾液黏稠，可在嘴角結(jié)痂。⑩語言清晰度異常。?自我皮膚損傷(摳、抓、撓等)。以上為次要標準，每項0.5分2、分子遺傳診斷確診需要分子遺傳診斷，方法包括熒光原位雜交、微衛(wèi)星連鎖分析和甲基化分析等。甲基化特異性多重連接探針擴增(MS-MLPA)通過設(shè)計好的，多組特異性探針可同時檢測染色體多個位點的基因缺失、重復突變，結(jié)果符合率≥99％，但無法區(qū)分UPD和印記中心甲基化異常，需結(jié)合微衛(wèi)星連鎖分析進一步診斷并分型。鑒別：1、嬰兒時期肌張力低下需要和缺血缺氧性腦病、感染、各類神經(jīng)肌肉疾病，如先天性強直性肌營養(yǎng)不良1型、脊肌萎縮癥、先天性肌營養(yǎng)不良、糖原累積癥2型以及其他遺傳綜合征如Angleman綜合征、脆性X染色體綜合征等。2、兒童期出現(xiàn)肥胖和智力異常的鑒別診斷：①其他原因所致繼發(fā)性肥胖；②其他遺傳綜合征如Rett綜合征、Albright遺傳性骨病、ROHHAD綜合征、Cohen綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征、Urban-Roger綜合征、Camera綜合征、Vasquez綜合征等；③染色體缺失如1p36，2q37.3，6q16.2，10q26以及染色體重復3p25.3.26.2，Xq27.2-ter等。03PWS相關(guān)治療01肥胖治療PWS可導致患兒暴飲暴食和兒童早期肥胖，需要進行相關(guān)控制及治療，避免因肥胖引發(fā)的其他疾病。目前對患者肥胖主要是終身限制飲食。雖然生長激素有助于減輕體重，但迄今為止，還有沒安全有效的藥物可以治療PWS中的肥胖。①MetAP2抑制劑治療暴飲暴食FDA批準一種新型小分子藥物beloranib用于治療PWS，但其可導致嚴重的靜脈血栓的發(fā)生，beloranih不再作為一種潛在的治療方法。近來Zafgen公司研發(fā)的第二代MetAP2抑制劑ZGN-1061，沒有上一代的抑制增強凝血功能的副作用，為治療PWS的肥胖提供希望。②印度仙人掌提取物治療暴飲暴印度仙人掌提取物（Indiancacutsextract，CFE)的十預治療是眾所周知的印度式草藥療法。為PWS患者早期干預暴飲暴食和肥胖提供了一種新的策略。③通過寡核苷酸5號序列調(diào)控5HT2C活性治療肥胖5HT2C是一種經(jīng)過驗證的抗肥胖藥物靶點，通過寡核苷酸5號序列誘導選擇性剪接調(diào)控5HT2C的活性表明，處理Pre-mRNA的治療方法可能有助于治療PWS的暴飲暴食。④外周限制性CB1R拮抗劑治療肥胖近來，越來越多的證據(jù)表明，CB1R可影響外周組織(脂肪、肝臟)中的大麻素信號，從而實現(xiàn)對脂肪代謝的調(diào)節(jié)，且不會引起與阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體相關(guān)的行為效應。因此外周限制性CB1R拮抗劑治療PWS重度肥胖可能是一種有效的治療策略。02生長發(fā)育評估生長發(fā)育評估體重、身長身高、BMI（如可能，測量腰圍，皮褶厚度）、身體成分、運動智力語言發(fā)育評估。03激素替代治療①生長激素的替代治療，可改善矮小、增加瘦體重，助肌肉組織發(fā)育，改善肌力，提高生活質(zhì)量。但需要注意當存在感染時應暫停使用。生長激素使用的禁忌證：嚴重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停、活動性腫瘤和活動性精神病禁用。②性激素治療，以誘導、促進及維持青春發(fā)育，促進骨骼正常發(fā)育，因存在爭議，需與監(jiān)護人充分討論利弊后實施。③部分患者合并甲狀腺功能減退，建議口服左甲狀腺素鈉，并定期檢測甲狀腺功能。④PWS嬰幼兒在發(fā)生中、重度應激事件中，應考慮氫化可的松替代治療。04脊柱側(cè)凸在生長激素治療之前、治療后每6～12個月進行骨科脊柱全長X線正側(cè)位攝片檢查，對比治療前、后脊柱變化情況，確定是否需要矯形治療。05阻塞性呼吸睡眠暫停(OSA)多數(shù)情況下，扁桃體切除術(shù)后輕度OSA即可消失或緩解。在出現(xiàn)中、重度OSA情況下應暫停生長激素治療，首先處理OSA，必要時給予持續(xù)氣道正壓通氣治療。相關(guān)藥物重組人生長激素(醫(yī)保乙類)、促性激素、促甲狀腺激素、氫化可的松03PWS相關(guān)診療機構(gòu)山東省立醫(yī)院李桂梅主任醫(yī)師、醫(yī)學博士、博士生導師擅長：小兒內(nèi)分泌疾病的診治，如各種原因?qū)е碌陌“Y、多種垂體激素缺乏、性早熟、糖尿病、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、低磷性佝僂病、成骨不全、普拉德-威利綜合征、小陰莖、小睪丸、性發(fā)育不良、Turner綜合征等。出診科室：兒內(nèi)科出診時間：周三一天周四一天周六一天具體時間以實際掛號為準北京協(xié)和醫(yī)院伍學焱主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師擅長：個矮、兒童青春發(fā)育異常、性腺生殖內(nèi)分泌、男性生殖分泌出診科室：內(nèi)分泌科出診時間：周二上午周三上午周四上午周六上午具體時間以實際掛號為準03患者組織浙江小胖威利罕見病關(guān)愛中心成立于2017年3月，是浙江省民政廳批準正式注冊的國內(nèi)首家Prader-Willi綜合征(俗稱小胖威利綜合征）患者家屬的社會組織，是一家致力于以小胖威利患者及家庭在教育、醫(yī)療康復、心理關(guān)懷、就業(yè)方面的救助及知識教育宣傳活動、組織醫(yī)學專家、病人等開展罕見疾病健康咨詢等服務的非營利性民間公益組織。使命：人人皆知小胖威利，建立小胖家園，為小胖群體建立平等、受尊重的社會環(huán)境。核心價值觀：平等、法治、真誠、互助核心文化：每一位小胖威利人都有其存在的意義和價值，都值得被愛照亮。愿景：人人皆知小胖威利，建立小胖家園，為小胖群體建立平等、受尊重的社會環(huán)境?？谔枮椋翰恢狗逝诌@么簡單目標：1.提升小胖群體的社會知曉度，避免誤診，確保早預防、早發(fā)現(xiàn)，早診斷及精準治療；2.保障小胖群體政策資源、醫(yī)療資源、康復資源的最大可及性，緩解家庭的重壓；3.倡導社會公眾正確認識小胖群體，關(guān)注并參與多元共融、和諧尊重的社會環(huán)境建設(shè)；4.開展小胖群體相關(guān)的調(diào)查和研究，推動小胖群體在政策、醫(yī)療、教育、民生事業(yè)上的發(fā)展。微信公眾號:小胖威利新浪微博:http://weibo.com/210102316官網(wǎng):http://www.xpwilli.org03總結(jié)隨著臨床診療水平的提高和分子遺傳學技術(shù)的發(fā)展，許多遺傳性疾病的治療已不再遙不可及。目前隨著對PWS認識的增加及應用合理的個體化治療方案，PWS的存活率增高。01但是，呼吸衰竭仍是PWS患者的主要死亡原因，由肥胖相關(guān)因素導致的死亡，在兒童時期出現(xiàn)，并在青春期至成年期間增加。02由胃腸道問題和感染導致的死亡在整個生命周期中穩(wěn)定在10%左右。03因此，發(fā)現(xiàn)可疑PWS患兒，盡早治療及綜合管理將改善PWS患兒的遠期預后。-END-

普拉德-威利綜合征（Prader-WilliSyndrome），簡稱PWS，俗稱小胖威利，是一種罕見的先天性疾病，因第15號染色體長臂（位置15q11-q13）遺傳異常導致的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統(tǒng)化異常的復雜綜合征。此病會造成低肌張力、性腺功能減退、智力障礙、行為問題及過度攝食造成過度肥胖。尚無辦法徹底根治。一、臨床癥狀及特征臨床癥狀復雜，不同年齡段表現(xiàn)不同，癥狀和嚴重程度個體差異大。1.新生兒及嬰兒期：孕期胎動少、出生時體重偏低、肌張力低下（身體軟）、喂養(yǎng)困難（不吃、吸吮和吞咽困難，常需鼻胃管灌食）、哭聲微弱（不哭）、四肢活動力差（不動）、生長緩慢、嗜睡、反復呼吸道感染、肺換氣不足、肺炎、睡眠窒息、喉頭軟化癥及先天性心臟病等問題。PWS易診斷為腦癱、脊髓性肌萎縮癥(SMA)、重癥肌無力等，早發(fā)現(xiàn)早干預治療效果好。2.特殊外觀（伴或不伴）：窄臉、前額窄、長顱、單眼皮、杏仁眼、斜視、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮膚白、發(fā)色較淡、小頜畸形、小手小腳、手狹窄且尺側(cè)邊緣較直、隱睪。3.食欲問題：患者無飽腹感并于1歲至6歲出現(xiàn)食欲亢進且無法自控，加之患者的新陳代謝率低，熱量消耗慢，造成體重急速增長。過度肥胖將導致各種并發(fā)癥：代謝紊亂、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，甚至猝死。嚴重過度攝食可導致胃腸道穿孔。4.運動發(fā)展：動作發(fā)展遲緩，如8個月才會抬頭，1歲才會坐，2歲才會走，學齡兒童動作發(fā)展相比同齡人晚一到兩年。雖隨年齡增加，肌張力有所改善，但肌力、協(xié)調(diào)度、平衡感的缺失仍持續(xù)存在。5.智力/語言：輕度到中度智障，IQ平均70，少部份人呈嚴重智障或正常智力。語言發(fā)展遲緩（如3歲才會說話）：構(gòu)音缺陷、語言清晰度欠佳、語言重復。6.學習問題：高層次的抽象思維、數(shù)學計算能力、系統(tǒng)與次序性整合、聽覺訊息能力差導致學習困難，造成生活技能、問題解決力低且社會能力差。但記憶力、閱讀、尤其視覺認知、空間-概念組織能力較佳（如擅長拼圖類游戲）；語言理解尚可但表淺、語言表達能力不錯，學習方式上以示范動作加上口語解釋，可加強學習效果。7.情緒行為問題：挫敗耐受差、情緒不穩(wěn)、沖動、易怒、摳抓(自損)皮膚、程序化行為、固執(zhí)、不合作、愛爭辯、對立、違抗、藏食物、占有欲強、自尊心強、人際關(guān)系退縮、自言自語、多動癥、強迫癥、憂郁癥(青少年以后可嚴重)、甚至暴力行為。8.性腺發(fā)育不良：性腺荷爾蒙通常不夠，小男嬰睪丸未降(單或雙側(cè)隱睪需手術(shù))、陰莖短??；女生陰唇與陰蒂發(fā)育不良，青春期大多遲緩，未有生育報告。9.眼睛問題：集合性斜視/內(nèi)斜視、近視、遠視、散光、外眼角上斜、藍鞏膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑點、白內(nèi)障。10.牙齒問題：因牙齒琺瑯質(zhì)太軟、唾液黏稠、磨牙、反芻等，患者大多存在蛀牙、牙齒缺損、齒列異常等問題。11.體溫調(diào)節(jié)異常：嬰兒期體溫不穩(wěn)定常持續(xù)發(fā)熱，年長兒及成年人體溫敏感性改變。12.骨骼系統(tǒng)：脊柱側(cè)彎發(fā)生率高，骨質(zhì)疏松（易骨折）、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良（易脫位）、足外翻、下肢平衡異常等。需定期復查。13.其他：高疼痛閥值，對疼痛刺激相對不敏感。胃輕癱：胃動力不足導致的胃排空延遲現(xiàn)象。甲狀腺功能減退、腎上腺功能低下、皮膚瘙癢、麻醉后復蘇（PWS患者可能對常規(guī)劑量的藥物及麻醉劑出現(xiàn)異常反應需密切監(jiān)控）、遺尿。偶發(fā)抽搐、癲癇或精神疾病。二、病因和發(fā)病機制15q11-q13區(qū)域異常導致PWS表型的機制尚不明了，可能與下丘腦功能紊亂或新陳代謝障礙有關(guān)?，F(xiàn)研究顯示15q11-q13區(qū)域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印記基因，它們僅存于父源15號染色體的等位基因上。SNRPN位于印跡中心區(qū)域，可編碼5種snoRNAs，被認為與PWS表型有密切關(guān)系，也是最可靠的診斷位點。正常人母源性15q11-q13區(qū)域SNRPN的CpG島高度甲基化，而父源SNRPN的CpG島未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表達（遺傳印記）。當父源性15q11-q13區(qū)域SNRPN缺失（或功能缺陷）時，患兒即表現(xiàn)出PWS表型。PWS的致病原因及遺傳機制非常特殊且復雜，絕大多數(shù)病例為新發(fā)突變，即父母親皆正常，僅有極少數(shù)為遺傳。PWS肇因于第15號染色體印跡基因區(qū)的基因缺陷，此基因缺陷來自父親，或同時擁有兩條來自母親的帶有此缺陷的第15號染色體，若此基因缺陷來自母親，則導致Angelman'ssyndrome(天使綜合癥)。主要四種類型1、父源缺失型(deletion)：絕大部分是因父親第15號染色體15q11-q13區(qū)域有微小缺失，該區(qū)域涉及5-6Mb，根據(jù)近端斷裂點不同分為I型和II型缺失。2、母源單親二倍體（maternaluniparentaldisomy，簡稱UPD）：20~25%是因兩條第15號染色體都來自母親。主要是由于卵細胞減數(shù)分裂時染色體不分離所致。3、印記中心突變或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色體15q11-q13?關(guān)鍵區(qū)域發(fā)生基因突變。4、平衡易位?(balancedtranslocation)或異常：約占1%因15號染色體與其他染色體發(fā)生不平衡結(jié)構(gòu)重排所致。三、診斷（1）分子遺傳學診斷方法1、高分辨率染色體分析（HRB）：可檢測染色體區(qū)域15q11-13的缺失?(deletion)，大約可診斷70%患者。適用于大的缺失或染色體異常，無法檢出UPD或印記基因突變、以及較小微缺失；2、熒光原位雜交法（FISH）：利用位于15q11-13的探針，可檢測出微細缺失。但無法檢出UPD或印記基因突變；3、甲基化-特異性聚合酶鏈反應（MS-PCR）：可以檢出99%的PWS患者，但無法確定為哪一種遺傳類型。另外1%由于是單堿基變異或者微小缺失（印跡突變和平衡易位）而無法檢測出；4、甲基化特異性多重連接依賴性探針擴增法（MS-MLPA）：能快速檢測多種疾病相關(guān)基因的缺失或是重復突變，能夠診斷99%以上PWS患者，能夠區(qū)分缺失型和UPD；5、染色體微陣列分析（CMA）：能在全基因組水平進行掃描，可檢測染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(CotyNumberVariant，CNV)，僅能檢測出該致病區(qū)域的缺失(75～80%)，且不能區(qū)分缺失來自父源或母源。因此，即使做了微陣列檢測也應同時行MS-PCR或MS-MLPA確定染色體突變的親源性，兩者的診斷率高達99%。此外，還可使用全外顯子測序、全基因組SNP微陣列芯片、Southern印跡雜交、DNA甲基化(MSP)、AffymetrixCytoScan芯片。（2）疾病診斷目前國際上通行的PWS臨床評分標準主要根據(jù)Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的標準：包括6條主要標準、11條次要標準和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷。四、治療PWS的治療應采用包括內(nèi)分泌遺傳代謝科、口腔科、新生兒科、眼科、骨科、康復科、神經(jīng)內(nèi)科、心理科、營養(yǎng)科等在內(nèi)的多學科綜合管理模式，根據(jù)不同年齡段患兒的表型特征，針對不同問題進行有效干預。1、肥胖控制：管住嘴，邁開腿。食欲異常是因下丘腦的功能異常所致，幾近強迫性的攝食習慣通常會在6歲之前發(fā)生。應采取均衡、低熱量的飲食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的飲食習慣及保持經(jīng)常性的運動；2、生長激素(GH)治療：可提高生長速率、減少脂肪堆積、增加肌肉質(zhì)量及力量、促進熱量消耗、促蛋白質(zhì)合成、骨質(zhì)密度增加等。生長激素治療的患者體組織的改變因人而異，通常在治療的第一年改變最大。應由醫(yī)師評估患者情況(包括睡眠評估等)，再考慮是否使用生長激素。生長激素引起的副作用，尚在觀察及研究中，需注意的相關(guān)問題：①.脊柱側(cè)彎：PWS患者脊柱側(cè)彎發(fā)生病高，使用GH時，可能會因快速發(fā)育而加重脊柱側(cè)彎，因此在GH治療之前和治療之后每6-12個月進行脊柱正側(cè)位攝片檢查。②.胰島素抵抗與糖尿?。篜WS患兒胰島素水平可顯著升高，對于肥胖的PWS患者可能會增加2型糖尿病的患病機率，因此PWS患者需要3-6個月定期監(jiān)測糖脂代謝相關(guān)指標。③.阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)：PWS兒童青少年OSA自然發(fā)生率為44～100%，GH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導致患兒上呼吸道感染時發(fā)生猝死。美國藥管局認為嚴重肥胖、嚴重呼吸問題和糖尿病的PWS患者不建議應用生長激素。3.其他內(nèi)分泌激素治療：男童隱睪和外生殖器發(fā)育不良可以應用睪酮及HCG治療，療效不佳建議2歲內(nèi)手術(shù)治療。甲狀腺功能低下、皮質(zhì)醇減低需要對癥治療。4.需于遺傳咨詢門診定期追蹤，家庭支持與遺傳咨詢是必要的，患者需要穩(wěn)定而習慣化的環(huán)境。五、遺傳咨詢PWS的再發(fā)風險印記基因缺陷的類型有關(guān)，父源缺失和母源UPD為散發(fā)，父母基因均正常，再發(fā)風險約為1%。印記基因突變：如果父親也是PWS病人，再發(fā)風險高達50%，如果父親不是PWS病人，再發(fā)率很低。由于胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態(tài)，因此不推薦將其用于產(chǎn)前診斷；如確實需要產(chǎn)前診斷，可以在孕16-20周通過羊水脫落細胞DNA甲基化分析行產(chǎn)前診斷。PWS患兒鮮有生育的報道，其子代患PWS的概率與先證者的遺傳機制及性別有關(guān)。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風險，而男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風險，故一般不建議PWS患者生育。