粒-單核細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞(CML)/粒單細(xì)胞(CMML)白血病，往往是骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化而來。如果BCR/ABL基因融合檢測陽性，可以口服格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼），該藥在血液疾病方面主要用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期。但是該藥比較昂貴，是其缺陷之一。急性白血病常需要化療，而慢性白血病治療比較尷尬，主要是因為化療的受益程度有限而對身體毒副作用較大。所以慢性粒細(xì)胞(CML)/粒單細(xì)胞(CMML)白血病治療也有較大難度。以下是個人治療慢性粒細(xì)胞(CML)/粒單細(xì)胞(CMML)白血病的一點(diǎn)經(jīng)驗，供大家參考。本例患者是老年男性QDX，診斷：慢粒單白血病。之前只要血小板升高超過80×10^9/L，就去外院用阿扎胞苷化療一次，然后血小板降下來再到中醫(yī)這邊吃中藥，努力把血小板提升上去，然后再過去接著化療“挨揍”。反反復(fù)復(fù)就用這個治療方法。后來因為化療幾次骨髓抑制了，血小板升不上去了，所以無奈之下改用純中藥治療（見下圖1黑框范圍內(nèi)）。其中，2022年12月26日血常規(guī)結(jié)果是：白細(xì)胞34.62；單核5.22；中性粒25.93；血紅蛋白122；血小板65。血小板不夠化療指標(biāo)，所以繼續(xù)用中藥。2023年1月13日血常規(guī)結(jié)果為：白細(xì)胞29.25；單核5.32；中性粒20.91；血紅蛋白128；血小板50。血小板仍不夠化療指標(biāo)，中藥繼續(xù)用藥。2023年1月29日血常規(guī)結(jié)果為：白細(xì)胞32.58；單核5.64；中性粒24.29；血紅蛋白126；血小板46。雖然白細(xì)胞和單核細(xì)胞都漲了不少，可是血小板仍不夠化療指標(biāo)，只能中藥繼續(xù)用藥。2023年2月6日血常規(guī)結(jié)果為：白細(xì)胞26.76；單核4.02；中性粒20.56；血紅蛋白122；血小板50；白細(xì)胞和單核細(xì)胞都降了不少，血小板仍不夠化療指標(biāo)，索性繼續(xù)用中藥。2023年2月13日血常規(guī)結(jié)果為：白細(xì)胞25.81；單核4.33；中性粒18.96；血紅蛋白121；血小板54；白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞都降了不少，單核細(xì)胞有點(diǎn)反常，血小板仍不夠化療指標(biāo)，繼續(xù)用中藥觀察。2023年3月2日血常規(guī)：白細(xì)胞28.61；單核4.77；中性粒21.32；血紅蛋白126；血小板58；白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞都漲了不少，此時結(jié)合患者舌苔黃膩，考慮是上火了，實(shí)時調(diào)整加強(qiáng)了清熱解毒力度；2023年3月17日血常規(guī)：白細(xì)胞23.20；單核4.05；中性粒17.23；血紅蛋白123；血小板58；這回子白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞又都降下來不少，提示實(shí)時調(diào)整加強(qiáng)了清熱解毒力度是對證的。此后治療中再次經(jīng)歷更大波折，2023年5月12日血常規(guī)：白細(xì)胞42.35；單核6.04；中性粒33.19；血紅蛋白130；血小板49；達(dá)到近期檢測最高值，反復(fù)辨證、確認(rèn)為伏火內(nèi)沖所致，經(jīng)再次加大清熱解毒力度，2023年5月28日血常規(guī)：白細(xì)胞28.9；單核5.52；中性粒21.06；血紅蛋白123；血小板59.所以反復(fù)波折的過程雖然驚險，但是還是說明了一條，辨證是對的，方法和用藥思路還是可行的。

1. 異基因造血干細(xì)胞移植 目前，alloHCT仍然是唯一一種可能治愈CMML的治療方法；但鑒于大多數(shù)患者診斷時的年齡及并發(fā)癥，并不適宜alloHCT。減少預(yù)處理強(qiáng)度（RIC）和人類白細(xì)胞抗原（HLA）類型的進(jìn)展使?jié)撛诘墓w來源有所增加，并且也改善了移植相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率，這就允許alloHCT應(yīng)用于年老人群。 在一項研究中，209名CMML患者接受了RIC或清髓性鞏固治療，其中16%的患者接受了骨髓干細(xì)胞移植，另外84%接受了外周血干細(xì)胞移植。中位隨訪51個月，較低危疾病患者和較高危疾病患者的中位OS分別為44%和18%。 在一項回顧性分析中，85名CMML患者接受了alloHCT，隨訪期長達(dá)19年，其中27名（32%）患者接受了RIC，62%的患者接受了外周血干細(xì)胞（PBSC）。中位隨訪5.2年，無進(jìn)展生存率和10年復(fù)發(fā)率分別為38%和27%。 2. 去甲基化藥物 近年來，去甲氧基化藥物如阿扎胞苷和地西他濱在很大程度上改變了MDS的治療。雖然還沒有足夠的數(shù)據(jù)去證實(shí)HMA治療CMML患者可改善OS，但美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了阿扎胞苷和地西他濱用于該類患者的治療。歐盟也批準(zhǔn)了皮下注射阿扎胞苷可治療不適宜HCT和存在10-29%骨髓原始細(xì)胞的CMML患者。 3. 抗腫瘤化療 傳統(tǒng)而言，細(xì)胞減壓術(shù)用來控制早期疾病。針對羥基脲藥物控制病情的嘗試看似要比依托泊苷成功，因此羥基脲藥物仍然是常用的緩和劑。對于侵襲性疾病而言，已經(jīng)開始應(yīng)用低劑量阿糖胞苷治療。然而，極少數(shù)研究針對了CMML患者，絕大多數(shù)納入了MDS其他類型。若CMML進(jìn)展為AML，通常會應(yīng)用傳統(tǒng)強(qiáng)化阿糖胞苷為基的方案進(jìn)行治療。

5P醫(yī)學(xué)”理念下成功移植幼年型粒單核細(xì)胞白血病患兒 幼年型粒-單核細(xì)胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML) 是一種罕見的克隆性造血干細(xì)胞增生異常性疾病，多發(fā)生在幼年期。此病是兼有骨髓增生異常綜合征(MDS)和骨髓增殖性疾病(MPD)特征的疾病。該病約占兒童白血病的3%～5%。JMML較罕見多發(fā)生在幼年期，1953年Cooke首先以JCML的名稱報道此病小兒的慢性粒細(xì)胞白血病臨床表現(xiàn)與成人慢性粒細(xì)胞白血病有顯著差別。以往文獻(xiàn)中亦有分為嬰兒型、家族型幼兒型、成人型四型者其中家族型與嬰兒型的表現(xiàn)相似，只是常在近親中發(fā)病。1974年Smith等正式把該病命名為幼年型粒單核細(xì)胞白血病。該病的發(fā)病機(jī)制至今未明。一般認(rèn)為本病為多能造血干細(xì)胞疾病，其發(fā)生與某些化學(xué)物質(zhì)和遺傳因素有一定關(guān)系。男性多于女性，男∶女為1.4～2.5∶1。起病可急或緩，常以呼吸道癥狀為主訴。最常見的表現(xiàn)是發(fā)熱、不適、咳嗽、腹脹。扁桃體炎、支氣管炎、肺部感染常見。最主要的是骨髓增殖性疾病的表現(xiàn)，肝、脾、淋巴結(jié)腫大。皮膚損害是常見且重要的特征，見于半數(shù)以上的患兒，表現(xiàn)為多見面部斑丘疹或濕疹樣皮疹，甚至為化膿性皮疹，黃色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板減少而繼發(fā)出血亦非罕見。對激素治療無反應(yīng)。 1997年國際JMML協(xié)作組制定標(biāo)準(zhǔn)：（此標(biāo)準(zhǔn)目前得到廣泛認(rèn)可） 1.臨床特征：(1)肝脾腫大；(2)淋巴結(jié)腫大；(3)蒼白；(4)發(fā)熱；(5)皮膚損害。 2.最低實(shí)驗室標(biāo)準(zhǔn)(滿足全部3個條件)：(1)Ph-或bcr/abl-；(2)外周血單核細(xì)胞計數(shù)>1＊109/L；(3)骨髓原始細(xì)胞10*109/L；(4)克隆性異常(包括單體7，KRAS PTPN11,NRAS,NF1基因的突變等)；(5)體外培養(yǎng)髓系細(xì)胞對GM-CSF高度敏感。 JMML預(yù)后差，多數(shù)生存期低于2年，但其病程存在異質(zhì)性，約1/3患兒無論是否治療，均表現(xiàn)為進(jìn)展迅速而在數(shù)月內(nèi)早期死亡。目前尚無統(tǒng)一有效的藥物能夠治愈本病，造血干細(xì)胞移植仍是目前能夠治愈本病的唯一有效方法，目前國際上報道的造血干細(xì)胞移植治愈JMML總的生存率僅50%左右，高昂的醫(yī)療費(fèi)用，造血干細(xì)胞移植的種種風(fēng)險，使得很多家屬對治療該病望而卻步。 李克強(qiáng)總理反復(fù)強(qiáng)調(diào)“癌癥疾病關(guān)系千千萬萬人群，是重大民生問題。將心比心，特事特辦，切實(shí)解決患兒家庭的用藥之痛，短什么都不能短治療，缺什么都不能缺救命藥，切實(shí)保證“孤藥”等必需品穩(wěn)定持續(xù)供給。一定要優(yōu)化你們的治療體系！”正是響應(yīng)李總理的號召，也本著對生命的尊重，在“For kids, For us”強(qiáng)大理念支持下，師曉東主任帶領(lǐng)造血干細(xì)胞移植團(tuán)隊從2015年至今不斷優(yōu)化惡性血液系統(tǒng)疾病的治療體系，鑒于本病惡性度高，治療難度大，師曉東主任多次組織科室人員學(xué)習(xí)該病的診治理念，與國際接軌，在移植前根據(jù)患兒疾病的遺傳學(xué)特點(diǎn)，常規(guī)對惡性腫瘤患兒進(jìn)行基因?qū)W篩查，移植前后根據(jù)患兒的個體化差異進(jìn)行精準(zhǔn)靶向治療。該幼年型粒單核細(xì)胞白血病患兒初診時，均表現(xiàn)為肝脾腫大、高熱，血小板頻繁輸注無效，二代測序提示患兒存在PTPN11、KRAS及NF1基因陽性突變，師曉東主任見患兒病情危重，決定予患兒精準(zhǔn)靶向治療，兩天后奇跡發(fā)生了，患兒肝脾明顯縮小，全身癥狀極大改善，再次復(fù)查骨穿，腫瘤負(fù)荷明顯減少，為最終行造血干細(xì)胞移植根治治療創(chuàng)造時機(jī)，同時為降低移植過程中并發(fā)癥的發(fā)生及移植物抗宿主病的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)。 目睹患兒癥狀極大改善到成功行造血干細(xì)胞移植根治治療，患兒母親激動的向師曉東主任和團(tuán)隊醫(yī)護(hù)人員表達(dá)感激之情，患兒媽媽在感謝信中說道：“從發(fā)病的突然到移植的成功，這幾個月的時間讓我們?nèi)医?jīng)歷了血與火的考驗，而將我們從地獄拯救回人間的是由師曉東主任帶領(lǐng)的兒研所血液科的精英團(tuán)隊。您們是真正踐行扶傷濟(jì)世，敬德修業(yè)的最杰出代表，是您們穿著白衣的身影讓我們捉摸不定的心沉靜，是您們精準(zhǔn)的操作讓我們恍惚不安的眼神淡定，是您們給了孩子第二次生命，給了我們?nèi)依^續(xù)走下去的決心。所有的詞藻無法表達(dá)我們的感謝，只有在這里滿含熱淚的說一句：遇到您們，是我們的幸運(yùn)，是孩子的希望，是明天的信心。永遠(yuǎn)的感謝！?。　? 師主任常說：“移植無小事兒，三分治療，七分靠護(hù)理”。因此移植患兒出院后，家屬的護(hù)理在患兒免疫功能重建期間至關(guān)重要，因此特提出移植后院外JMML患兒復(fù)查隨訪的注意事項如下： 1.在移植后的第一年內(nèi)注意定期查皰疹病毒篩查或CMV、EBV的DNA定量，G、GM實(shí)驗。血常規(guī)，生化及凝血等相關(guān)檢查。如無明確感染癥狀，中性粒細(xì)胞植活后后3個月每月查一次T／B淋巴細(xì)胞亞群，每三個月查一次免疫全套，直至移植后免疫功能全部重建。 2.關(guān)于本病的監(jiān)測：可以兩個月復(fù)查一次骨髓形態(tài)，相關(guān)的突變基因。密切監(jiān)測本病的變化，在免疫重建的基礎(chǔ)上，適當(dāng)減少免疫抑制劑。 3.重要臟器的評估：除傳統(tǒng)意義上的心電圖，心臟超聲檢查外，CT/MRI對本病進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。 師主任常常教育我們：“這是一個美好又偉大的時代，新的科技給人類帶來的福音，科技的發(fā)展使原來不可能治愈的疾病成為可能，使更多的患兒獲益，那我們在這個大時代下，應(yīng)該讓自己做得更好，始終本著缺點(diǎn)少，風(fēng)險小的原則，治愈更多的病人?！敝委煙o小事，事事系親情，在精準(zhǔn)醫(yī)療的大背景下，師曉東主任團(tuán)隊正在用行動踐行著“5P醫(yī)學(xué)”的時代精神：Preemptive（搶先性）；Predictive（預(yù)測性）；Personalized（個體化治療）；Participation（可參與性）及Precision Medicine（精準(zhǔn)醫(yī)療）。我們相信在新的一年里，兒研所血液科團(tuán)隊在師曉東主任的帶領(lǐng)下，隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療團(tuán)隊的壯大，JMML寶寶都將會有一個更美好的明天！

慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）是一種慢性髓系白血病，多數(shù)在60歲以后發(fā)病，男女發(fā)病比例約1.5～3：1。該病具體病因不明，沒有特異性的染色體改變。常見的臨床癥狀有發(fā)熱、感染、出血、疲乏、體重減輕、盜汗等，約半數(shù)病人有肝脾腫大。CMML患者中位生存期約20個月，生存期可能與骨髓原始細(xì)胞比例有關(guān)。目前，五邑中醫(yī)院血液科采用中醫(yī)藥聯(lián)合細(xì)胞免疫治療CMML1例，初步觀察取得了較好療效。 患者劉XXX，女，63歲，因“肢倦乏力4月余”入院，既往在我省多家省市級醫(yī)院均住院診療，經(jīng)多次骨髓等相關(guān)檢查明確診斷為“慢性粒單核細(xì)胞白血病”，骨髓原始細(xì)胞達(dá)9%，現(xiàn)轉(zhuǎn)至我科求中西醫(yī)結(jié)合治療?；颊叩皆\后，我科反復(fù)研究討論患者病情，決定該患者的治療仍需發(fā)揮中醫(yī)中藥和我科免疫細(xì)胞治療的優(yōu)勢，最終確立了采用小劑量化療藥+中藥砷制劑+免疫細(xì)胞輸注+中醫(yī)中藥的聯(lián)合治療模式，使化療藥的效果達(dá)到最大的同時，又將不良反應(yīng)減到最低，并應(yīng)用中藥和NK免疫細(xì)胞進(jìn)一步增效減毒。經(jīng)近1月治療后，患者病情較前明顯改善，血紅蛋白、血小板等較前明顯升高，目前仍處進(jìn)一步康復(fù)當(dāng)中。。 慢性粒單核細(xì)胞白血病患者中醫(yī)辨證多為肝經(jīng)實(shí)火，實(shí)中夾虛。因此，與痰、疲密切相關(guān)，多同時出現(xiàn)，常相互影響。因此，中醫(yī)臨床治療該病常須配伍應(yīng)用化痰散結(jié)、活血化瘀的藥物，而且中醫(yī)藥聯(lián)合化療及細(xì)胞治療可以起到明顯協(xié)同增效、降低不良反應(yīng)作用。NK免疫細(xì)胞治療技術(shù)是我科率先在五邑地區(qū)開展起的血液腫瘤生物治療技術(shù)，該技術(shù)治療血液腫瘤幾乎無不良反應(yīng)和毒副作用，和中醫(yī)藥及西藥常規(guī)化療方案聯(lián)合應(yīng)用，對血液腫瘤尤其是老年血液腫瘤療效較好，已使不少老年白血病患者獲益。